費倫-麥克德米德綜合征一例報告:生長激素治療的初步結果

背景

Phelan-McDermid綜合征(PMS)又稱22q13.3缺失綜合征，是一種罕見的神經發育綜合征，由22號染色體遠端長臂缺失引起。

案例展示

我們報告一例21個月大的中國女孩，表現為整體發育遲緩，語言技能退化，不能理解幾句話或獨立行走，失眠和自閉症樣行為。拷貝數變異(CNV)分析顯示SHANK3基因在22q13區域雜合性缺失，與PMS診斷一致。經重組人生長激素(rhGH)治療後，該患者的運動技能和社會行為有改善。沒有報道rhGH治療的副作用。

結論

這是首個使用rhGH治療被診斷為經前綜合症的中國女孩的報告。我們推測，與胰島素樣生長因子-1(IGF-1)相比，rhGH可能是治療PMS的一個合理的替代選擇，具有類似的臨床結果。然而，還需要進一步的臨床試驗來證實這一假設。

Phelan-McDermid綜合征(PMS)，又稱22q13.3缺失綜合征，是一種罕見的神經發育綜合征，由22號染色體遠端長臂缺失引起[1］．缺失的大小從200Kb到9.2 Mb不等，這導致SHANK3基因的丟失[2，這已被證明是引起經前症候群的關鍵[3.］．雖然患有該綜合征的嬰兒或兒童表現出多種臨床特征，但PMS最常見的表現包括癲癇發作、整體發育遲緩、張力減退、言語缺失或嚴重延遲、自閉症樣譜係障礙(ASD) [4］．PMS患者還會表現出輕微的麵部畸形，如手大肉多、臉圓、睫毛長、下巴尖、耳朵突出/發育不良、鼻子球狀、嘴唇豐滿、指甲發育不良/發育不良、長頭畸形[5］．目前的治療建議是使用胰島素樣生長因子-1(IGF-1) [6］．但該藥品尚未獲得中國食品藥品監督管理局(CFDA)批準，https://www.nmpa.gov.cn/)．

在這裏，我們描述了一個22q13缺失(包括SHANK3)的患者，該患者具有典型的PMS臨床特征。患者在獲得法定監護人(患者父母)同意後接受重組人生長激素(rhGH)治療。據我們所知，這是第一個報道的治療經前綜合症的rhGH，一個良好的結果。

一個21個月大的中國女孩在14個月後因發育遲緩入院。該女童表現為整體發育遲緩，語言技能退化，無法理解文字或獨立行走，失眠，難以維持睡眠。她也有類似自閉症的行為，比如獨自玩耍、不正常的社交互動、不良的眼神交流和刻板的行為。相對較大的肉手(圖。1)和圓臉(圖。2)也引起了注意。體格檢查未見其他異常，肌張力正常。身高90cm (+1SD ~ +2SD)，體重16kg (> +3SD)，頭圍52cm (+2SD ~ +3SD)。

病人照片:圓臉

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患者畸形特征:手大而多肉

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她在懷孕39周時通過剖腹產出生，在1分鍾和5分鍾時阿普加評分分別為9和10。出生體重3.45 kg (<+1SD)，出生體長53 cm (+1SD ~ + 2SD)，頭圍37 cm (> + 3SD)。據其母親說，患者12個月前表現正常，無發熱性驚厥或其他神經係統疾病史。在此期間，她的身高和體重都在+ 2標準差(SD)以上，她在7個月大的時候能夠坐起來，在8個月大的時候能夠咕噥“媽媽”或“爸爸”。在12個月大的時候，她就能在別人的幫助下行走，並能聽懂簡單的語言指令。然而，在12個月大後，她開始出現維持睡眠的輕微問題，隨之而來的是類似自閉症的行為，語言技能退化導致的語言缺失，在房子的角落玩耍。沒有任何精神疾病或遺傳疾病的家族史被確定，她11歲的妹妹沒有與經前症候群相一致的症狀。

15個月時行腦電圖(EEG)及腦磁共振(MRI)檢查，未見異常。聽力學、兒科眼科檢查和超聲心動圖也不顯著。根據骨齡評估，骨齡為3歲。全血計數(CBC)、全化學組(CMP)(包括血清肌酐、血尿素氮、估計腎小球濾過率)、甲狀腺功能檢查、尿檢、心肌酶(包括肌鈣蛋白T、肌鈣蛋白I、肌酸激酶、乳酸脫氫酶)、血清乳酸、氨均在正常範圍內。血清微量金屬元素(包括銅、鋅、鉛、鎘)也不顯著。血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)為174 ng/ml(正常55 ~ 327 ng/ml)，胰島素樣生長因子結合蛋白-3 (IGFBP-3)為5.07 μg/ml(正常0.7 ~ 3.6 μg/ml)。神經心理發育檢查采用GDS中文版(Gesell發展量表)，采用發育商(DQ)評定嬰兒發育，按照正常(DQ≥85)、邊緣性(75≤DQ < 85)和異常(DQ < 75)三個標準進行評定。該女孩的“大動作”DQ為58，“精細動作”DQ為63，“語言”DQ為54，“適應性行為”DQ為57，“個人-社會”DQ為66。結果顯示，該女孩患有全麵發育遲緩。

開始為期5個月的物理治療。然而，沒有觀察到顯著的臨床進展。因此，在獲得法定監護人(患者父母)的同意後，從患者2ml外周血中提取基因組DNA，送往分子醫學實驗室進行全外顯子組測序(附加文件)1S1:文檔。全外顯子組測序方法)。首先，對單核苷酸多態性(Single Nucleotide Polymorphisms, SNP)、插入和刪除(insert and Deletion, Indel)進行分析，未發現疑似變異。隨後，根據捕獲測序深度分析患者和正常對照之間的拷貝數變化(CNV)。在chr22:51135991 - 51169740區域發現了一個33.7 kb大小的雜合缺失(圖1)。3.)．該缺失區域包含SHANK3基因的全長，此前在DECIPHER(譯名:DECIPHER)數據庫中有報道與Phelan McDermid綜合征相關。https://decipher.sanger.ac.uk/)及OMIM (https://omim.org/)．此外，在此前被診斷為Phelan McDermid綜合征的同一chr22:51135991 - 51169740區域的雜合子缺失的報道，可以在萬方數據庫(http://g.wanfangdata.com.cn/) [7］．本例患者表現為整體發育遲緩、語言技能退化和自閉症樣行為，符合Phelan McDermid綜合征的診斷標準。結合臨床症狀和遺傳結果，可診斷為Phelan McDermid綜合征。

整個外顯子組測序確定患者的CNV:缺失在紅圈中

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由於IGF-1治療PMS尚未被CFDA批準，在廣泛討論了皮下rhGH的潛在收益與風險後，我們從該患者的父母處獲得了一份同意書。rhGH治療起始劑量為0.075 IU/kg(長春金賽生物科技有限公司，GH30IU)，每日1次，皮下注射，連續3個月。

在整個治療過程中未觀察到嚴重或常見的不良事件，治療後血清IGF-1為258 ng/ml, IGFBP-3為5.4 μg /ml。按照中文版GDS再次進行神經心理發育檢查。該患者“大肌肉運動”DQ為84，“精細運動”DQ為84，“語言”DQ為78，“適應行為”DQ為72，“個人-社會”DQ為73。這些結果表明血清IGF-1和IGFBP-3以及運動技能顯著改善。在臨床中，該患者也能用簡單的一句話與家長溝通，比如想看卡通，出去玩，與其他孩子相處融洽，獨立上下兩三層樓梯。

我們報告了一例21個月大的中國女孩經前症候的典型臨床表現和遺傳結果。她有整體發育遲緩、語言技能退化、無法理解語言和獨立行走、難以維持睡眠、類似自閉症的行為、大而多肉的手和圓臉。根據第一個中文版GDS在第15個月時的數據顯示，這個女孩的大動作發育較精細動作發育差。這種不尋常的現象可以在12歲和17歲發育遲緩的兒童身上看到[8，我們認為這可能與她的低張力肌肉有關。對該患者的拷貝數變異分析顯示ch22:51135991 - 51169740區域存在一個包含整個SHANK3基因的33.7Kb雜合子缺失，該缺失被認為是導致神經行為症狀的原因。經前症候群是一種罕見的神經發育綜合症，全世界隻有大約1600例報道[2］．IGF-1被證明可以通過導致含有shank3的突觸丟失和含有psd95的突觸獲得來逆轉PMS患者的神經元突觸缺陷[9］．IGF-1在經前症候群兒童中的首次臨床試驗[6，10]包括9名5至15歲的經前症候群兒童，他們證實SHANK3缺失或突變。試驗遵循隨機、安慰劑對照、交叉形式，每個治療組(IGF-1和安慰劑)12周，間隔4周洗脫期[6］．IGF-1開始於每日兩次的0.04 mg/kg皮下注射，並在耐受的情況下每周增加，每次劑量0.04 mg/kg至每日兩次的最大0.12 mg/kg [6］．通過異常行為量表社會退縮分量表和重複行為量表限製行為分量表的變化，臨床改善了社交障礙和限製性行為[8，11］．

在此基礎上，我們推測rhGH可能是一種可替代的選擇，在本案例中，我們假設rhGH通過提高血清IGF-1、IGFBP-3和酸性不穩定亞單位(ALS)水平來改善PMS症狀。由於這是第一例報道的使用rhGH治療經前綜合征的病例，我們根據中國官方rhGH使用指南，使用最小劑量0.075 IU/kg來確保其安全性[12］．生長激素(GH)和IGF-1都是生長因子，對中樞神經係統(CNS)和周圍神經係統(PNS)的神經元再生有營養作用。它們都是細胞功能的決定性調節因子，隨著年齡的增長，GH和IGF-1的釋放受損，會導致組織結構和功能的嚴重改變，尤其是在大腦中[13］．GH由垂體前葉分泌，是肝髒分泌IGF-1的主要刺激因子。此外，IGFBP-1和-2的產生受到GH的抑製，而IGFBP-3、- 4和- 5的產生受到GH的刺激。IGF-1主要與IGFBP-3結合，這種二元複合體然後與一種稱為ALS的大蛋白結合，因此兒童缺乏ALS與生長遲緩有關[14］．

與IGF-1相比，rhGH成本低，更容易獲得，也改善了本病例中報告的經前症候患者的預後和症狀，包括運動技能和自閉症樣行為。我們的病例可能為經前症候群提供一種新的治療方法。然而，由於這隻是一個隨訪期較短的病例，仍需進一步的研究和臨床試驗來評估rhGH在治療經前症候群中的作用。

不適用。

• 2021年4月14日

  對本文的更正已發表:https://doi.org/10.1186/s13052-021-01038-z

項目經理:

Phelan-McDermid綜合症

rhGH:

重組人生長激素

igf - 1:

胰島素樣生長因子- 1

“大酒店”:

生長激素

IGFBP-3:

胰島素樣生長因子結合蛋白-3

肌萎縮性側索硬化症:

Acid-labile亞基

CNV:

拷貝數變異

GDS:

格塞爾發展規模

DQ:

發展商數

不適用。

這項研究沒有得到任何來自資助機構的具體資助。

公共、商業或非營利部門。

作者和聯係

1. 無錫禾豐大道1000號江南大學附屬醫院，214122

   謝瑞金，李田曉，趙金林，徐華，劉月英

2. 芝加哥阿米塔健康聖約瑟夫醫院，北湖岸路2900號，美國伊利諾伊州芝加哥，60657

   陳宇太陽

3. 亞利桑那大學醫學院南校區，2800 E. Ajo Way，圖森，AZ, 85718，美國

   Ce程

貢獻

所有作者閱讀並批準最終稿。Xie和Li收集並回顧了患者的所有臨床資料。劉監督了這個項目，徐和林幫助分析了這個案例。孫和程幫助撰寫手稿。

相應的作者

對應到Yueying劉．

倫理認可和同意參與

不適用。

同意出版

公開其臨床細節和/或的書麵知情同意書。

臨床圖像取自患者的父母。一份。

同意表格可供本刊編輯查閱。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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