跳到主要內容
下載

患有LEGIUS綜合征的女孩的中樞性早熟:一個偶然的關聯?

beplay怎么下载安装體積47文章編號:50（2021）引用這篇文章

摘要

背景

中樞性性早熟是一種以下丘腦-垂體-性腺軸提前激活為特征的狀態。它可能是特發性或繼發於器質性病因，包括綜合征，如神經纖維瘤病1型(NF1)。

案例展示

我們報告了一個6歲10個月的女孩，有近11 café-au-lait皮膚斑點，沒有其他典型的NF1的臨床或放射學征象，並具有中央性早熟。基因分析證實新變異NM-152594.2:c.304delAp。(Thr102Argfs * 19)SPRED1這種基因可以診斷萊菌綜合征。

結論

我們首次報告一例中央性早熟的女孩與legus綜合征。有典型café-au-lait斑的兒童存在中央性性早熟，應建議兒科醫生進行基因分析，以達成明確診斷。需要進一步研究RASopathies患者的青春期時間，以更好地闡明這種臨床關聯是偶然的還是繼發於他們的臨床狀況。

背景

性早熟(PP)是一種以女孩在8歲前、男孩在9歲前出現青春期體征為特征的疾病，女性的發生率是男性的8倍[1，2，3.，4］．臨床上，PP會導致第二性征的早期發育、骨骼快速成熟、生長速度加快、行為改變、與實際年齡不相符的身體方麵以及成年身高降低[4］．

可以將依賴gnrh的中樞性性早熟(CPP)與不依賴gnrh的外周性性早熟(PPP)區分開來。CPP是由於下丘腦-垂體-性腺軸的提前激活。雖然常為特發性，但也可能繼發於器質性病因，如中樞神經係統腫瘤、中樞神經係統損傷、遺傳條件或綜合征(如1型神經纖維瘤病(NF1)、Sturge-Weber綜合征和結節性硬化)[1，5］．有機形式的CPP通常比特發性形式開始於更年輕的年齡，並有更快的進展。然而，排除神經源性原因是很重要的，尤其是在男孩中，這種特發性形式比女孩更少見[2，3.，4］．

與CPP相反的是，在PPP中，性類固醇的產生是獨立於下丘腦衝動的。一些導致PPP的情況，如家族性睾丸毒素中毒，是男性的典型，其他的(卵巢囊腫)，最後有形式存在於兩性，如先天性腎上腺增生，McCune-Albright綜合征(MAS)和甲狀腺功能減退[3.，4］．

案例展示

一名6歲10個月的女孩因疑似PP來到我們的兒科內分泌中心。她的父母沒有血緣關係，在她的家族史中沒有值得注意的疾病報告，特別是，家族中沒有人出現性發育障礙。

她在懷孕39周時順產出生。出生體重3210 g(−0.01標準差，[SD])，出生長49 cm(−0,21 SD)，顱圍32.5 cm(−1,16 SD)。

在出生時，檢測到許多café-au-lait皮膚斑點的存在，這一特征在她的父親和祖母身上也有報告。由於這些斑疹的存在，她接受了皮膚科、神經精神病學和眼科評估，以確定臨床懷疑為NF1。神經精神評估沒有發現任何相關的神經行為問題，除了一些困難的注意維持。未報告與NF1相關的皮膚或眼部體征。此外，沒有值得注意的疾病描述在她的臨床過去。

在我們評估前4個月，父母檢測到雙側膿腫、成人體臭和白帶的出現。在我們的首次臨床評估中，她的體重為23.2 kg(−0,23 SD)，身高120.9 cm (0 SD)。生長速度加快(約1 cm/月;> 2 SD)。她的坦納階段是T2 P1-2 A2。我們發現至少有11個café-au-lait皮膚斑點分布在軀幹、手臂、頸部和前額，直徑從4毫米到17毫米不等。未發現神經纖維瘤或雀斑。與Greulich & Pyle圖表相比，她的骨齡為8歲零6個月。

基於這些臨床發現，我們進行了gnrh類似物(雷公藤relin)刺激試驗。LH和FSH基礎濃度分別為1、68 U/L和4、2 U/L。4 h後LH峰值濃度為35 U/L, FSH峰值濃度為29,1 U/L。基礎雌二醇值為176 pmol/L，雌二醇峰值為186 pmol/L。根據這些結果，我們確認了CPP。因此，我們每28天開始使用gnrh類似物治療，反應良好。

為了完成診斷調查，我們進行了腦磁共振成像(MRI)，沒有任何病理發現，特別是在垂體區域和視神經通路。此外，沒有發現NF1的大腦體征。然而，為了確認(或推翻)NF1的嫌疑人，我們還進行了基因分析。鑒定致病突變對NF1從外周血白細胞中提取基因組DNA，進行靶向下一代測序(NGS)。考慮到常態NF1我們分析了與legus綜合征相關的SPRED1基因，以證明可能的鑒別診斷。

該分析確定了變種NM-152594.2:c.304delAp。(Thr102Argfs * 19)SPRED1基因。這變種SPRED1目前尚無文獻報道，但據我們所能確定的特點，它可能具有致病性質。這一發現最終導致了對萊菌綜合征的診斷。

討論和結論

這是第一例發生於legus綜合征患者的CPP。最初，我們認為她的CPP是疑似NF1的後果;隻有後來，當一個新的突變在SPRED1基因被檢測出來後，就有可能斷定她患了萊吉斯綜合症。目前尚不清楚legus綜合征是否會誘發CPP的發生。

legus綜合征是一種罕見的遺傳性疾病，包括RASophaties, RASophaties是一組由RAS/MAPK通路改變引起的疾病，其中最著名的是Noonan綜合征。NF1也是這個組織的一部分[5，6］．Brems於2007年在一名具有類似nf1表型的患者中發現了第一例病例，該患者的基因分析顯示其體內存在功能喪失突變SPRED1基因(7］．該基因編碼Spred1, Spred1是Sprouty/Spred家族的一個蛋白成員，在RAS/MAPK通路中起負調控作用。由於這種突變，信號的傳遞總是活躍的[5，6］．軍團菌綜合征的遺傳為常染色體顯性遺傳。據估計，大約1-4%患有café-au-lait皮膚斑點的人患有這種綜合征[8，9］．除了café-au-lait皮膚斑點和腋窩或腹股溝雀斑，脂肪瘤，大頭畸形，學習困難，注意力缺陷多動障礙(ADHD)和神經行為發育遲緩[8］．我們的病人實際上表現出了輕微的注意力維持障礙，這可能是她的綜合征被誤解的跡象。

到目前為止，PP和Legius綜合征之間的聯係尚不清楚。兒科內分泌醫生的作用是至關重要的，首先要從內分泌症狀中識別可能的遺傳綜合征病理，其次要管理已知遺傳綜合征的內分泌並發症。在某些條件下可能容易識別，例如CPP和NF1之間的可能聯係，但更多的情況下，內分泌特征和遺傳綜合征之間的聯係仍然不熟悉，如我們的臨床病例[10］．在有PP臨床症狀的女孩中，有必要驗證下丘腦-垂體-性腺軸的激活，以便將其情況分為中樞性或外周性。此外，必須注意每一個臨床因素，這些臨床因素有助於識別可能的相關遺傳條件，並確定PP的病因，如視力缺陷、頭痛、骨痛、骨畸形或皮膚症狀。PP的皮膚表現與臨床體征並存，提示可能存在NF1或MAS。前者與CPP相關，後者與PPP相關[3.，4］．而且這兩種臨床情況在café-au-lait斑的類型、特征和分布上也存在差異[11，12］．基於這些數據，我們及時排除了MAS的假設。因此，仍有強烈的臨床懷疑為NF1。事實上，就數量、分布模式或特征而言，café-au-lait與Legius綜合征相關的皮膚斑點在臨床上與與NF1相關的皮膚斑點難以區分。此外，與NF1一樣，Legius綜合征患者也有腋窩和/或腹股溝雀斑[11］．這兩種綜合征的不同之處在於，Legius綜合征患者沒有神經纖維瘤、Lisch結節、視神經通路膠質瘤、脛骨發育不良或中樞神經係統腫瘤[11，12］．這些數據在我們的患者中通過大腦MRI和眼科評估得到了證實，然而，隻有通過基因分析才能實現對Legius綜合征的最終診斷。然而，多年來，由於涉及下丘腦和鞍區，NF1患者的CPP被認為是與視神經膠質瘤相關的並發症[13]，最近的研究描述了一些NF1、CPP且無腦損傷的兒童病例[14］．因此，如果出現café-au-lait斑疹和CPP的女孩，如果不符合所有NF1診斷標準，臨床醫生不僅應考慮NF1，還應考慮legus綜合征。與NF1相比，legus綜合征的診斷具有不同的心理影響，可以避免因NF1可能的並發症造成的心理壓力，如視神經膠質瘤、學習困難、社交和情緒困難、骨骼問題、神經纖維瘤的發展[15］．由於legus綜合征的主要並發症涉及神經行為領域，一旦確診，建議開始隨訪，以發現任何問題並盡快進行幹預。這將有可能讓家長們放心，與NF1患者相比，Legius綜合征患者的神經行為發育問題不那麼嚴重[8，16，17］．

我們不能認為PP是legus綜合征的一個特征，但報道的一些RASopathies與CPP之間的關聯支持了這些疾病之間的聯係，可能與RAS-MAPK通路有關。過去的研究實際上描述了RASophaties患者的CPP病例，特別是心麵部皮膚綜合征(具有BRAF突變)[18及患有表皮痣綜合征(有HRAS突變)[19，20.］．最近，臨床研究報告了4例患者，其中2例為Costello綜合征，2例為心-麵-皮綜合征，同時出現CPP。所有患者均行MRI檢查，未發現異常。沒有人有腦積水或腦室腫大，這是這些綜合征的典型特征，導致CPP [14，21］．因此，有可能假設RAS-MAPK通路在CPP的發生中起作用。事實上，RAS-MAPK通路參與了GnRH受體信號級聯的調節。GnRH受體信號傳導導致垂體分泌LH和FSH，並刺激性腺產生性類固醇。因此，該通路的基因異常理論上可能導致青春期的改變，無論如何，下丘腦-鬆果體-性腺軸提前激活的確切機製仍不清楚[14，21］．還有一種可能是，在發育遲緩的兒童中，PP可能是基因突變的間接結果，可能源於疾病相關的下丘腦功能障礙，即使沒有導致大腦結構異常，也可能發生下丘腦功能障礙。然而，我們的患者沒有被歸類為發育遲緩，但她隻表現出輕微的注意力維持障礙。因此，根據以往的文獻，我們建議對RASopathies患者的青春期時間進行詳細的調查[18，22，23]，並對患有Legius綜合征的女孩進行特別護理，以確定PP的可能跡象。

總之，我們第一次報告了一例CPP發生在一個患有Legius綜合征的女孩身上。在特征性café-au-lait斑的兒童中存在CPP，我們建議進行遺傳分析，以確定NF1和Legius綜合征之間的明確診斷。最後，需要進一步研究RASopathies患者的青春期時間，以更好地闡明這種臨床關聯是偶然的還是繼發於他們的臨床狀況。

縮寫

NF1:

神經纖維瘤病1型

頁:

性早熟

CPP:

中央性早熟

購買力平價:

外周性早熟

MAS:

McCune-Albright綜合症

SD:

標準偏差

核磁共振成像:

磁共振成像

門店:

新一代測序

ACMG:

美國醫學遺傳學學院

多動症:

注意缺陷多動障礙

參考文獻

  1. 青春期早熟的臨床實踐。中華醫學雜誌2008;358:2366-77。

    中科院文章穀歌學術搜索

  2. 蘇爾坦C，加斯帕裏L，邁蒙L，卡爾法N，帕裏斯f。婦產科臨床最佳實踐。2018;48:62-89。

    文章穀歌學術搜索

  3. Brown DB, Loomba-Albrecht LA, Bremer AA。性早熟及其治療。世界兒科雜誌。2013;9(2):103-11。

    文章穀歌學術搜索

  4. Berberoğlu M.早熟和正常變異性青春期:定義，病因，診斷和目前的處理。中華臨床醫學雜誌。2009;1(4):164-74。

    穀歌學術搜索

  5. Rauen KA、Huson SM、Burkitt-Wright E、Evans DG、Farschtschi S、Ferner RE、Gutmann DH、Hanemann CO、Kerr B、Legius E、Parada LF、Patton M、Peltonen J、Ratner N、Riccardi VM、van der Vaart T、Vikkula M、Viskochil DH、Zenker M、Upadhyaya M神經纖維瘤和RASopathies的最新進展:管理、診斷和當前和未來的治療途徑。A. 2015;167A: 1-10。

    文章穀歌學術搜索

  6. Giugliano T、Santoro C、Torella A、Del Vecchio BF、Grandone A、Onore ME、Melone MAB、Straccia G、Melis D、Piccolo V、Limongelli G、Buono S、Perrotta S、Nigro V、Piluso G在1型神經纖維瘤病、Legius綜合征和其他相關神經皮膚疾病兒童中的臨床和遺傳學發現。基因。2019;10:580。

    中科院文章穀歌學術搜索

  7. Brems H, Chmara M, Sahbatou M, Denayer E, Taniguchi K, Kato R, Somers R, Messiaen L, De Schepper S, Fryns J-P，庫爾斯J, Marynen P, Thomas G, Yoshimura A, Legius E SPRED1種生殖係功能缺失突變導致神經纖維瘤病1樣表型。Nat麝貓。2007;19(9):1120 - 6。

    文章穀歌學術搜索

  8. D .， m . R. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA等，編輯。Legius綜合症。美國西雅圖(WA);2010.

  9. 木村，吉田，丸岡，小崎K.軍團綜合征1例報告。北京醫學。2017;44:459-60。

    文章穀歌學術搜索

  10. 作者:Tornese G, Pellegrin MC, Barbi E, Ventura A.兒科內分泌綜合征。63.歐洲醫學雜誌;2020;

  11. 沙KN。café-au-lait斑的診斷及臨床意義。兒科臨床2010;7:1131-53。

    文章穀歌學術搜索

  12. Cafè au lait斑疹及其相關遺傳綜合征。兒科衛生保健，2020;34:71-81。

    文章穀歌學術搜索

  13. 兒童神經纖維瘤病1的內分泌影響。中國兒科雜誌。2015;83:232-41。

    中科院文章穀歌學術搜索

  14. 王文德，Elmaleh-Bergès M, Simon D, Zénaty D, Martinerie L, Storey C, Gelwane G, Paulsen A, Ecosse E, De Roux N, Carel JC, Léger J.非孤立性中立性性早熟患者綜合征性障礙的高患病率。歐洲內分泌雜誌。2018;179(6):373-80。

    文章穀歌學術搜索

  15. Denayer E, legus E. legus綜合征及其與神經纖維瘤病1型的關係。皮膚性病學。2020;100:adv00093。

    文章穀歌學術搜索

  16. 貝內利E，布魯諾I, Belcaro C, Ventura A, Berti I. Legius綜合征:病例報告及文獻複習。中國兒科雜誌。2015;41:8。

    文章穀歌學術搜索

  17. 王誌強，王誌強，王誌強，王誌強，王誌強，王誌強，王誌強，王誌強，王誌強，王誌強，王誌強，王誌強，王誌強，王誌強。2011; 157:123-8。

    文章穀歌學術搜索

  18. Celik N, Cinaz P, Bideci A, Yuce O, Emeksiz HC, Doger E, Camurdan O.伴青春期早熟、生長激素缺乏和高催乳素血症的心麵部皮膚綜合征。中華兒科雜誌。2014;6:55-8。

    文章穀歌學術搜索

  19. Moss C, Parkin JM, Comaish JS。廣泛線狀表皮痣男孩性早熟。中華皮膚科雜誌1991;125:178-82。

    中科院文章穀歌學術搜索

  20. Tay YK, Weston WL, Ganong CA, Klingensmith GJ。表皮痣綜合征:與中央性性早熟和羊毛痣有關。皮膚醫學雜誌1996;35:839-42。

    中科院文章穀歌學術搜索

  21. van der Kaay DC, Levine B, Doyle D, Mendoza-Londono R, Palmert MR. RASopathies與青春期延遲有關;它們也和性早熟有關嗎?兒科。2016;138 (6):e20160182。

    文章穀歌學術搜索

  22. Kerr B, Delrue MA, Sigaudy S, Perveen R, Marche M, Burgelin I, Stef M, Tang B, Eden OB, O’sullivan J, De Sandre-Giovannoli A, Reardon W, Brewer C, Bennett C, Quarell O, M’cann E, Donnai D, Stewart F, Hennekam R, Cavé H, Verloes A, Philip N, Lacombe D, Lavy N, Arveiler B, Black G, 43例Costello綜合征基因型-表型相關性分析。15.中華醫學雜誌。2006;43(5):401-405

  23. 裝甲CM, Allanson JE。心髒-麵部-皮膚綜合征的進一步描述:38例已證實突變個體的臨床特征。16.中華醫學雜誌。2008;45(4):249-254

    中科院文章穀歌學術搜索

下載參考

確認

不適用。

資金

該手稿沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得任何特定的資助。

數據和材料的可用性

不適用。

作者的貢獻

所有作者對研究中所有的數據都有充分的訪問權，並對數據的完整性和數據分析的準確性負責。此外，所有作者閱讀並通過了最終稿。特別是:PC構思了這項研究，對手稿的準備和評論做出了貢獻;VO和LP撰寫稿件;RG參與了研究的設計，並參與了稿件的評審;FA構思了這項研究，並參與了協調。

作者信息

作者和聯係

  1. 維羅納大學附屬醫院兒科，Piazzale Stefani 1,37126，維羅納，意大利

    瓦倫蒂娜·奧蘭迪，保羅·卡瓦爾澤爾，勞拉·帕爾馬，羅西拉·高迪諾和弗蘭科·安東尼奧齊

  2. 維羅納大學兒科診所，外科，牙科，婦科和兒科，維羅納，意大利

    Rossella Gaudino和Franco Antoniazzi

  3. 兒童和青少年罕見骨骼疾病診斷和治療區域中心。意大利維羅納大學，外科，牙科，婦科和兒科兒科診所

    佛朗哥Antoniazzi

作者
  1. 瓦倫蒂娜Orlandi
    看來作者出版物

    您也可以在PubMed穀歌學術搜索

  2. 保羅Cavarzere
    看來作者出版物

    您也可以在PubMed穀歌學術搜索

  3. 勞拉·帕爾馬
    看來作者出版物

    您也可以在PubMed穀歌學術搜索

  4. Rossella Gaudino
    看來作者出版物

    您也可以在PubMed穀歌學術搜索

  5. 佛朗哥Antoniazzi
    看來作者出版物

    您也可以在PubMed穀歌學術搜索

相應的作者

對應到保羅Cavarzere．

道德聲明

倫理認可和同意參與

這項研究是按照《赫爾辛基宣言》的條款進行的，並從父母那裏獲得了登記和公布個別臨床細節的書麵知情同意。在我國，即意大利，這類臨床研究不需要機構審查委員會/機構倫理委員會批準就可以發表結果。

作者已獲得孩子父母的同意發表文章。

同意出版

作者已獲得孩子父母的同意發表文章。

相互競爭的利益

提交人宣稱，不存在可被視為有損所報告申明的公正性的競爭利益或利益衝突。

額外的信息

出版商的注意

beplay外围下载施普林格《自然》對出版的地圖和機構附屬關係中的管轄權要求保持中立。

權利和權限

開放獲取本文根據知識共享署名4.0國際許可協議授權，該協議允許以任何媒介或格式使用、共享、改編、分發和複製，隻要您適當地注明原作者和源代碼，提供知識共享許可協議的鏈接，並說明是否進行了修改。本文中的圖像或其他第三方材料均包含在本文的知識共享許可中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料不包含在文章的知識共享許可中，並且您的預期使用不被法定法規允許或超過允許的使用，您將需要直接從版權所有者獲得許可。如欲查閱本牌照副本，請瀏覽http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．知識共享公共領域轉讓豁免書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於本文提供的數據，除非在對數據的信用額度中另有說明。

再版和權限

關於這篇文章

通過十字標記驗證貨幣和真實性

引用這篇文章

奧蘭蒂，弗吉尼亞，卡瓦爾澤爾，賓夕法尼亞，帕爾馬，洛杉磯。et al。患有LEGIUS綜合征的女孩的中樞性早熟:一個偶然的關聯?．斜體字J Pediatr47歲的50(2021)。https://doi.org/10.1186/s13052-021-01004-9

下載引用

  • 收到了：

  • 接受：

  • 發表：

  • DOI：https://doi.org/10.1186/s13052-021-01004-9

關鍵字

  • Legius綜合症
  • 性早熟
  • Rasophaties
  • 神經纖維瘤病1型

beplay怎么下载安装

ISSN: 1824 - 7288

聯係我們

Baidu
map