有資格接受生長激素治療的小胎齡出生、身材矮小的兒童的患病率

背景

重組人生長激素(rhGH)自2003年起在歐洲被批準作為治療小胎齡出生的矮小兒童(SGA)的藥物。然而，到目前為止，還沒有研究評估歐洲矮小但符合rhGH條件的SGA兒童的患病率。本研究旨在調查意大利人群中出生的SGA兒童、出生的SGA兒童中身材矮小的兒童以及在4歲時有資格接受rhGH治療的SGA兒童的患病率。

方法

我們對意大利裏雅斯特的初級保健兒科醫生數據庫進行了一項基於人口的研究。該研究收集了2004年至2014年間出生的3769名兒童的數據。SGA定義為出生體重和/或出生長度≤−2 SDS。身高和體重的數據是在1、2、3、4歲時進行的最近的健康檢查中記錄的。矮小定義為身高≤−2 SDS。根據AIFA #39標準(年齡≥4歲;高度≤−2.5 SDS;增長速度<第50百分位)。

結果

3250名兒童出生時的完整數據。SGA患病率為3.6%(體重0.8% SGA，體長2.2% SGA，體重和體長均為0.6% SGA)。SGA兒童中身材矮小的患病率在1歲時為9%，2歲時為6%(前2歲早產明顯較高)，3歲時為4%，4歲時為3%(均為足月出生)。4歲時，中位身高SDS為−0.52。一名出生在SGA的兒童有資格接受生長激素治療(SGA兒童中0.8%)。

結論

出生SGA且符合GH治療條件的兒童一般兒科人群的患病率為1:3250。盡管SGA在我們人群中的患病率與之前的研究相似，但與之前的報告相比，我們的樣本中記錄的追趕性增長更早，足月嬰兒的追趕性增長較晚。4歲出生的SGA患兒身高SDS低於預期(−0.52 SDS)。

出生時小於胎齡的兒童(SGA) -定義為出生體重(BW)或出生長度≤- 2胎齡(GA)標準差評分(SDS) [1] -占人口的3.1-5.5% [2，3.，4］．SGA的原因是多因素的，包括產婦的生活方式和產科因素，胎盤功能障礙和胎兒(epi)遺傳異常。這些兒童可能會出現幾種生長、激素和發育方麵的特殊情況，這可能是由於懷孕期間發育受到限製而造成的，這可能會在以後的生活中對健康造成影響;為此，應進行長期多學科隨訪，以監測和改善長期結果[5，6］．

持續矮小的身材是出生時SGA最常見的並發症之一:這些兒童通常表現出追趕生長，在前6個月更明顯，通常在生命的前2年完成。然而，之前的研究發現，這些兒童中約有10%在2-3歲時無法趕上[1，7，他們在以後的生活中身材矮小的風險會更高[8，9，10］．在瑞典進行的一項基於人群的研究表明，未達到兒童早期生長的SGA受試者占青春期前矮小兒童的21%和18歲時矮小個體的8% [11］．

重組人生長激素(rhGH)是一種被批準的有效治療小胎齡出生的矮小兒童(SGA)的方法[1，12］．這種療法於2001年獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)的批準，2003年獲得了歐洲藥品管理局(EMA)的批準，2008年獲得了日本勞動和厚生省的批準;幾個國家的資格標準略有不同:例如，在美國可在2歲、日本可在3歲和歐洲可在4歲時開出生長激素處方[1］．

意大利藥品管理局(AIFA)批準rhGH用於治療2009年出生的SGA矮小兒童。根據關於藥物使用的注39，該藥物由意大利國家衛生係統(國家衛生係統- SSN)報銷。自2014年以來，在意大利出生的SGA患者要接受rhGH治療，必須滿足以下所有標準(符合EMA指征)[13]:

• 根據Bertino圖計算胎齡(GA)的BW和/或BL≤−2標準差評分(SDS) [14];

• GH治療開始年齡≥4歲;

• 高度≤−2.5 SDS;

• 增長速度< 50百分位。

假設2歲時出生的SGA矮小兒童的患病率為0.24%(2%中的12%，1:417)[15];然而，到目前為止，還沒有研究評估歐洲有資格接受rhGH治療的身材矮小的SGA兒童的患病率。隻有一項日本研究對近3萬名3歲兒童的隊列進行了重新評估，證實了出生時SGA為0.06%(1:19 00)的矮小兒童的患病率(顯著高於出生< 34周的早產兒，0.39%，1:6 6 6)[2］．

本研究旨在調查意大利人群中:

• SGA出生的孩子;

• 在1、2、3、4歲時出生的SGA兒童身材矮小;

• 4歲時有資格接受rhGH治療的SGA兒童。

我們對2004年至2014年(當時Note #39的現行版本獲得批準)出生的兒童進行了一項基於人群的研究，並在2018年進行了至少4年的隨訪。意大利裏雅斯特省20名初級保健兒科醫生的數字數據庫中有7人檢索了匿名數據。其餘13名初級保健兒科醫生無法參與研究，因為他們在研究期間退休或無法使用電子檔案。總體而言，3769名兒童的數據(超過20,120名[16收集])。

在第一次來訪時，初級保健兒科醫生直接從新生兒醫院報告中記錄出生信息，如BW、BL和GA。身高數據是在兒童訪問期間收集的，並檢索最接近1、2、3、4歲的兒童。

性別、GA和出生順序的BW和BL SDS按Bertino意大利語圖表計算[14]透過網站(http://www.inescharts.com)，由科學學會(意大利兒科內分泌和糖尿病學會SIEDP、意大利新生兒學會SIN、意大利醫學統計和臨床流行病學學會SISMEC)設計。SGA定義為BW和/或BL≤−2 SDS。

身高SDS通過SIEDP在網站上分發的生長計算器測定http://www.weboriented.it/gh4/．根據世界衛生組織(世衛組織)5歲以下兒童圖表，身高≤- 2 SDS定義為身材矮小[17］．

出生在SGA且符合rhGH治療條件的矮個子兒童被確定為符合上述所有標準。

由於《為科學研究目的處理個人數據的一般授權》(授權號為;9/2014)宣布，使用ID代碼、防止數據直接追溯到數據主體的回顧性檔案研究不需要倫理批準[18］．

統計分析主要是描述性的。數據以頻率和百分比或中位數和四分位範圍(IQRs)表示。采用Mann-Whitney秩和檢驗和雙尾Fisher精確檢驗評價變量間的關係。用Wilcoxon符號秩檢驗檢驗配對數據的差異。使用JMP進行分析™軟件(15.1.0版本，SAS研究所公司，卡裏，北卡羅來納州，美國)。

3250名兒童有出生時的完整數據;由於數據不完整，519名兒童被排除在外。

總的來說，118名兒童(53名女性)出生時為SGA(3.6%): 26名為體重(SGA- w, 0.8%)， 72名為體長(SGA- l, 2.2%)， 20名為體重和體長(SGA- wl, 0.6%)(表1)．所有SGA-W出生的孩子(包括SGA-WL)都明顯比SGA-L出生的孩子瘦(p< 0.01)。SGA-WL出生的所有兒童均顯著短於SGA-L，兩者均顯著短於SGA-W (p< 0.01)。男性在SGA-W的比例高於SGA-L (p= 0.03)。13名(11%)早產兒(GA < 37周)，104名(89%)足月嬰兒(GA≥37周)。

圖中報道了1、2、3和4歲的身高SDS數據。1．1歲時，SGA-WL顯著短於其他各組(−0.93 SDS) (p= 0.03)，而在隨後的幾年沒有發現差異。4歲時，SGA患兒中位身高SDS為−0.53;SGA-WL出生的兒童比SGA-L出生的兒童(- 0.54 SDS)和SGA-W出生的兒童(- 0.23 SDS)短(- 0.73 SDS)，但差異無統計學意義。

4年隨訪的身高SDS(數據報告為中位數和四分位區間)(* SGA-WL和SGA-L/SGA-W之間的差異，p= 0.03)

全尺寸圖像

SGA出生兒童1歲時身材矮小率為9%，2歲時為6%，3歲時為4%，4歲時為3%;與足月出生的兒童相比，早產的SGA兒童在1歲和2歲時身材矮小的患病率明顯更高(p< 0.01)(圖2)．在性別和出生順序上沒有發現差異。

SGA出生的兒童身材矮小。該圖表報告了1、2、3和4歲以下兒童SDS < - 2的比率，按孕齡分組(早產:< 37周;期限:≥37周)和所有樣品;比較妊娠組之間每個年齡的矮小率(*p< 0.01)。該表格報告了身高SDS(中位數和IQR)、身高< - 2 SDS、< - 2.5 SDS的兒童數量，以及多年來有身高數據的兒童數量

全尺寸圖像

4歲時，3名兒童(均足月出生)身高不足，生長速度<第50百分位，但隻有1名(SGA兒童0.8%)身高< - 2.5 SDS，符合rhGH處方的所有標準。如果我們考慮的是在2或3歲時沒有追趕跡象的兒童，那麼就不會有兒童接受治療，因為身高的SDS為> - 2.5。2)．

在這項回顧性研究中，我們分析了2004年至2014年在裏雅斯特省出生的超過20120名的3250名兒童的數據，由初級保健兒科醫生進行了4年的生長性隨訪。據我們所知，這是意大利第一項綜合考慮SGA出生的兒童身高矮小的患病率的研究，也是歐洲第一項綜合考慮在4歲時符合rhGH治療條件的SGA兒童的研究。

在我們的研究中SGA患病率(3.6%)與芬蘭之前的研究(3.1%)相似[3.]及日本(3.5%)[2]，低於瑞典報告的5.5% [8]以及之前在意大利基耶蒂省的一項研究(14.5%)中使用了不同的SGA定義(< - 1.28 SDS) [19］．

與之前的報告相比，我們的樣本中更早地記錄了追趕性增長:在1歲時，91%的SGA出生兒童的SDS身高為> - 2(日本為68% [787%的人在瑞典[11])， 2歲時這一比率為94%(日本為89%，瑞典為87%)，4歲時這一比率為97%(日本為88%，瑞典為92%);根據之前的研究報告，足月嬰兒的追趕生長比足月嬰兒更早[20.，21，22］．這些數據似乎證明了歐洲人對等待至4歲的指示是正確的，因為2至4歲之間有輕微的自發追趕生長的可能性，不僅是在早產兒童中，如先前報道的那樣[23，24]，但根據我們的數據，足月出生的嬰兒也是如此。雖然眾所周知，SGA嬰兒在出生後生長有差異，但其背後的複雜機製難以揭示。GH-IGF1軸的不同異常已經被描述過[25，26]，盡管GH、IGF-I、IGF-BP3循環濃度被發現不能預測後續生長[27］．MicroRNAs已被描述為早期識別SGA嬰兒追趕生長的新型生物標誌物，特別是miR-576-5p——胰島素、IGF-1、PDGFR-B和mTOR信號通路與之相關——似乎有助於調節出生後生長，並潛在影響SGA兒童相關心髒代謝疾病的風險[28］．通過研究Béclard核來評估新生兒骨成熟的超聲參數最近被發現是出生後第一年SGA身高增加的預測因素[29］．

值得注意的是，我們隊列中4歲出生的SGA兒童的中位身高低於一般人群(- 0.52 SDS)，而SGA- wl出生的兒童的中位身高(- 0.73 SDS)低於SGA- l和SGA- w(分別為- 0.54和- 0.23 SDS)，如之前的報道[4]，雖然這種差異沒有達到統計顯著性。

在我們的隊列中，出生SGA且在4歲時有資格接受rhGH治療的兒童的一般兒科人群患病率為1:3250，小於假設的1:417 [17，比之前報道的要高(日本3歲兒童的死亡率為1:1800)[2]，但仍遠遠低於意大利有SGA指征的兒童接受rhGH治療的患病率(0.37/10萬)[15］．有趣的是，所有4歲時身材矮小的兒童都是足月出生的，如果我們考慮到2歲(如美國)或3歲(如日本)的年齡，考慮到所有剩餘的標準，沒有兒童有資格接受rhGH治療。對於出生SGA的兒童，即使在2歲以後和足月嬰兒，長時間的隨訪都是至關重要的。最近的研究證實，單基因條件(主要與生長板有關)在身材矮小中起著重要作用，特別是在SGA兒童中[30.，31］．例如，基因突變本次事件基因與出生時身材矮小(伴有非特異性骨骼異常)的兒童SGA相關，可能在嬰兒期較晚出現;這些兒童似乎對生長激素治療有良好的反應[30.］．遺傳學研究可能會回答與SGA兒童rhGH治療反應高度變化相關的問題[32，以及其他身材矮小的情況。

本研究存在一定的局限性，主要是由於其回顧性設計。人體測量參數由不同的醫生評估，沒有標準化;13/20名初級保健兒科醫生無法參與，導致所分析的樣本不能完全代表裏雅斯特省的全部人口;由於數據是匿名的，我們無法檢索任何可能幹擾生長的伴隨疾病(如疑似或已確認的遺傳綜合征)或其他附加數據(如登記兒童的種族)的信息。

盡管如此，本研究的樣本量與此前關於該主題的研究相當，反映了真實的臨床實踐，並提供了以前沒有報道的數據，對臨床實踐(SGA兒童的隨訪)和指導公共衛生幹預(根據SGA適應證符合rhGH治療的兒童的患病率)有用。

總之，雖然SGA兒童在我們人群中的患病率與之前的研究相似，但關於追趕增長的數據與之前的報告不同，追趕增長更早。需要長時間的隨訪——至少到4歲，但可能更長時間——不是為了失去未能趕上的兒童(即使是足月嬰兒)，可能需要rhGH治療(盡管其患病率比以前報道的要小)，而是為了監測和改善長期結果。

支持本研究結果的數據可根據合理要求從通訊作者GTo處獲得。

AIFA:

意大利藥品機構

提單:

出生的長度

BW:

出生體重

教育津貼:

歐洲藥品局

食品藥品監督管理局:

食品和藥物管理局

遺傳算法:

孕齡

GHD:

生長激素缺乏症

差:

四分位範圍

rhGH:

重組人生長激素

SDS:

標準偏差的分數

SIEDP:

意大利小兒內分泌和糖尿病學會

罪:

意大利新生兒學會

SISMEC:

意大利醫學統計和臨床流行病學學會

SGA:

對於孕齡來說太小了

SGA-L:

小的胎齡長度

SGA-W:

就體重而言，孕齡小

SGA-WL:

在體重和體長上都比孕齡小

SSN:

意大利國家衛生係統

人:

世界衛生組織

作者感謝Martina Bradaschia對手稿的英文修訂。

一個也沒有。

作者和聯係

1. 意大利的裏雅斯特大學

   Gianluca Tamaro, Denis Valentini和Egidio Barbi

2. 初級保健兒科醫生，裏雅斯特，意大利

   Mariagrazia Pizzul, Giuliana Gaeta, Raffaella Servello, Marina Trevisan, Patricia Böhm, Paola Manera Ada Materassi & Anna Macaluso

3. 意大利裏雅斯特" Burlo Garofolo "婦幼保健研究所

   Maria Chiara Pellegrin, Egidio Barbi和Gianluca Tornese

貢獻

GTa構思作品，協助數據采集，撰寫初稿;MP、GG、RS、MT、PB、PMAM、AM從數據庫中提取數據;DV幫助數據的獲取;MCP和EB起草了工作並進行了實質性修改;GTo構思工作，進行分析，起草工作，並進行實質性修改。所有作者已批準提交的版本。

相應的作者

對應到蔣祿卡Tornese．

倫理批準和同意參與

不需要。

同意出版

不需要。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

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