新生兒癲癇發作的症狀或疾病治療:文獻的係統回顧

目的

在過去的幾十年裏，新生兒癲癇發作的現有治療方案已經擴大，但關於最佳治療方案尚未達成共識。我們係統地回顧了現有的研究新生兒癲癇治療的文獻，以闡明哪些藥物對治療新生兒特定的神經疾病最有效。

方法

我們回顧了所有可用的、發表的、使用PubMed確定的文獻(1949年8月至2020年11月發表)，重點關注腦電圖(EEG)確診的新生兒癲癇發作的藥物治療。

結果

我們的搜索確定了427篇文章，其中67篇被收錄在這篇綜述中。目前的知識使我們能夠強調遺傳性早發癲癇對鈉通道阻滯劑的良好臨床和電圖反應，以及對左乙拉西坦的總體良好反應，左乙拉西坦的使用也被證明對足月和早產兒都是安全的。

解釋

我們的工作有助於確認可用於指導臨床實踐中使用抗驚厥藥物治療新生兒的證據的有限可用性，並檢查當前可用藥物用於治療發育中的新生兒大腦時的療效和潛在有害副作用;因此，我們的工作也可以作為未來研究的臨床參考。

兒科患者在新生兒期發作癲癇的頻率高於任何其他年齡段。新生兒癲癇發作的確切發生率很難定義，取決於所研究的人群和用於診斷的標準。據估計，每1000名新生兒中有多達3-5例發生新生兒癲癇，早產兒發生癲癇的頻率比足月新生兒高，早產兒的總發病率為每1000名早產兒中有10 - 15例，而足月新生兒中有3-5例，早產兒患病率為22.2%，足月新生兒中患病率為0.5% [1，2］．此外，由於重症監護的改善提高了新生兒癲癇發作後的存活率，長期神經後遺症對新生兒學家構成了越來越大的挑戰。超過50%的幸存者，特別是早產兒，在一係列發育領域經曆嚴重殘疾，其中腦癱和智力殘疾是最常報告的[2，3.，4］．最近的研究顯示，在有新生兒癲癇發作史的兒童中，癲癇的總發病率為17.6% [5］．

新生兒癲癇經常被誤診，導致對臨床診斷癲癇發生的低估和高估，這是由於電-臨床分離現象，也因為新生兒癲癇通常是高度灶性的，很少擴散到其他大腦區域[6，7，8，9］．因此，我們的綜述隻關注通過腦電圖(EEG)或振幅集成腦電圖(aEEG)證實的癲癇發作的研究。

除了做出正確的診斷外，早期診斷新生兒癲癇是給予適當治療的基礎。動物和人體研究都表明，複發性和長時間的癲癇發作對發育中的大腦有害，這強調了早期癲癇發作識別和有效治療方案的重要性[10，11，12，13，14］．

治療新生兒癲癇的臨床醫生麵臨的主要挑戰之一是缺乏有效的抗癲癇藥物(AEDs)。

在過去幾十年裏，這方麵取得了進展;例如，治療性低溫的抗驚厥特性已被臨床前和臨床數據所證明。然而，新生兒癲癇發作仍然缺乏適當、具體、有效和安全的藥物治療。

目前，世界衛生組織(世衛組織)建議使用苯巴比妥和苯妥英作為一線治療藥物[15盡管支持其療效的證據質量較低，且大量研究強調了其潛在的副作用，包括增加神經元凋亡，從而導致長期神經損傷和不良神經認知結局[16，17］．

在這裏，我們係統地回顧了治療新生兒特定神經障礙引起的電休克和電臨床新生兒癲癇的現有證據，並評估了一線和附加抗驚厥藥物的療效。收集了研究人群、癲癇病因、治療方案以及研究優勢和局限性的數據[18，19］．

在這項係統綜述中，我們使用與新生兒癲癇發作相關的搜索詞搜索PubMed數據庫(見下文)。搜索期為1949年8月至2020年11月(最後更新日期為30/11/2020)。唯一的篩選標準是發表在英語語言和人類研究領域的文章。

進一步搜索ClinicalTrials.gov進行了臨床試驗，並提供了正在進行的臨床試驗清單。

搜索策略

係統評價遵循係統評價和元分析首選報告項目(PRISMA)和係統評價醫學標準研究所確立的一般原則[20.，21］．

鑒於缺乏可靠的證據[隨機臨床試驗(rct)]，我們在係統綜述中納入了觀察性調查和病例報告，並側重於評估每個納入研究的優勢和方法學局限性。

采用以下搜索策略:(新生兒癲癇發作治療)或(新生兒癲癇發作和治療)或(新生兒癲癇發作抗癲癇藥物)或(新生兒癲癇發作苯巴比妥)或(新生兒癲癇發作苯巴比妥)或(新生兒癲癇發作苯妥英)或(新生兒癲癇發作利多卡因)或(新生兒癲癇發作利多卡因)或(新生兒癲癇發作左乙拉西坦)或(新生兒癲癇發作左乙拉西坦)或(新生兒癲癇發作卡馬西平)或(新生兒癲癇發作)和卡馬西平)或(新生兒癲癇托吡酯)或(新生兒癲癇和托吡酯)或(新生兒癲癇咪達唑侖)或(新生兒癲癇和咪達唑侖)或(新生兒癲癇丙戊酸)或(新生兒癲癇和丙戊酸)或(新生兒癲癇勞拉西泮)或(新生兒癲癇和勞拉西泮)或(新生兒癲癇拉莫三嗪)或(新生兒癲癇拉莫三嗪)。

入選標準

足月嬰兒癲癇發作，僅發生在出生後30天內;

僅在經後年齡(胎齡加實足年齡，以周為單位)為40周時才有記錄的早產兒癲癇發作;

描述電性臨床癲癇發作的研究;

研究確定了癲癇發作的確切病因;以及英語語言學習。

排除標準

研究描述了新生兒癲癇的代謝性可逆病因，如代謝性疾病、吡哆黴素依賴性癲癇和電解質失衡紊亂(低血糖和低鈣);

文章包括腦電圖和符號學，但描述的患者不是在新生兒期;評論文章、社論、致編輯的信，以及沒有癲癇符號學和/orEEG單獨描述的文章。

數據收集與分析

審稿人篩選了使用上述搜索策略確定的每項研究的標題和摘要。同一位審稿人重新篩選了每一項被確定為潛在相關的研究的全文。符合任何預先指定的納入標準的研究被納入。

方法學質量

我們的係統綜述采用“評估係統綜述的方法學質量2”(AMSTAR 2)標準進行評估。根據AMSTAR 2評分，本文獻質量評價結果為“中度質量評價”[22］．

描述

我們在PUBMED搜索“新生兒癲癇治療”，發現了4.829篇文章。在審閱了這些文章的標題和摘要後，作者審閱了427篇文章的全文。其中共有67例符合納入審查的標準(圖2)。1)．

研究按研究類型分組(隨機對照試驗、前瞻性、回顧性、病例報告)。為了便於獲取文獻提供的大量信息，我們將每篇文章的患者數量、癲癇發作的病因、一線治療、附加治療(如果可用)和治療結果彙總在表格中。數據列於下表(表1，2，3.，4)．

未來的發展方向

進一步搜索ClinicalTrials.gov對於術語“新生兒癲癇發作”和“新生兒癲癇發作治療”導致5項正在進行的臨床試驗的鑒定。

一項多中心、開放標簽、單臂研究評估了布裏瓦西坦在42例足月或近期反複腦電圖癲癇新生兒隊列中的藥代動力學、療效和安全性(NCT03325439)目前正在招聘，預計將於2021年12月完成。

LEVNEONAT-1 (NCT02229123)是一項開放標簽研究，評估了靜脈左乙拉西坦作為足月或近期(36 - 43周胎齡)HIE新生兒一線治療的療效和最佳劑量。患者將接受1次30、40、50或60 mg/kg負荷劑量和8次四分之一負荷維持劑量的治療，為期3天。毒性不超過10%而療效大於60%的劑量被認為是最佳劑量。療效被作者定義為初始負荷劑量後癲癇負擔減少80%。預期的最小樣本是50名參與者，至少24名患者，盡管在高毒性的情況下將使用更少的樣本。

另一項IIb期隨機盲法對照研究(NCT01720667)，該研究涉及美國6個不同的中心，目前正在評估左乙拉西坦作為一線抗驚厥藥物用於足月新生兒終止癲癇發作的療效。納入了280例患者的大隊列。靜脈注射左乙拉西坦(40 ~ 60mg /kg，隨後30mg /kg/天維持劑量)的療效將與苯巴比妥(20 ~ 40mg /kg，隨後每8小時1.5 mg/kg)的療效進行比較。

一項多中心隨機、盲法、對照研究在中國檢驗口服左乙拉西坦作為一線抗驚厥藥的療效(NCT02550028)計劃招募100名腦電圖證實癲癇發作的足月新生兒，並將其隨機分配到靜脈注射左乙拉西坦介入組(50 mg/kg，隨後30 mg/kg/天)或苯巴比妥對照組(20 mg/kg)，目的是描述左乙拉西坦連續腦電圖監測的療效。

最近，一項隨機、雙盲、平行組的III期研究(NCT03602118)，目的是評估注射苯巴比妥鈉對患有臨床癲癇的參與者的療效。因為新生兒癲癇發作可能有長期的副作用，包括死亡，安慰劑對照研究不適合這一人群。該研究旨在證明苯巴比妥預防繼發癲癇的有效性，並證明與低劑量(20 mg/kg)相比，高劑量(40 mg/kg)使用的療效更好。經曆持續10秒或更長時間電休克或電臨床癲癇發作的研究參與者將以1:1的方式隨機分配到兩個治療組，分別接受20mg /kg或40mg /kg苯巴比妥鈉負荷劑量。20 mg/kg治療組的參與者，如果在第一次劑量後癲癇活動未消退，將接受苯巴比妥10 mg/kg增量(每小時)，直到癲癇活動消退，最高劑量為40 mg/kg。如果癲癇活動仍然沒有解決，參與者將給予二線抗驚厥藥。40 mg/kg組的患者在初始負荷劑量後癲癇發作未緩解，將給予二線抗驚厥藥。第二線治療將由主治醫生根據患者的臨床病史和癲癇發作的特征確定。

在本綜述納入的67篇文章中(4項隨機對照研究，11項前瞻性研究，27項回顧性研究和25例病例報告)，HIE、中風和遺傳通道病是癲癇發作最常見的病因。盡管在這篇綜述中描述了患者的數量，但對數據進行統計分析並對所考慮的抗驚厥藥物如何起作用提供精確的描述是具有挑戰性的。為了使結果標準化，我們將所有具有特定癲癇病因的新生兒分組，就像他們屬於同一項研究一樣。之所以做出這一決定，是因為大多數研究分析的是小群體，這對統計分析來說太小了;然而，這種方法為我們提供了將整個數據集作為一個大型患者隊列進行分析的機會。總的來說，556例HIE患者，45例卒中患者和76例遺傳性通道病患者被考慮。

限製

在解釋研究結果時的主要局限性是，大多數研究分析的是異質人群，包括足月新生兒和早產兒，癲癇發作由多種病因引起，在大多數情況下，這阻礙了癲癇發作病因與治療療效之間關係的評估。此外，關於治療療效的定義在文獻中沒有共識;因此，每一項研究都依賴於療效的獨特定義，其範圍從“服藥後一小時內癲癇發作減少80%以上”，到“腦電圖監測反應期內全麵癲癇發作負擔減輕”，再到“與其他藥物相比，癲癇發作減少30%以上”。作者更多地提到總體療效，而沒有具體說明腦電圖監測評估的從用藥到癲癇負擔減輕的時間。

另一個局限性是，現有的大多數研究描述的是聯合治療，這可能導致對每種藥物的具體療效的誤解。此外，如前所述，我們無法進行薈萃分析，因為許多研究包括了小規模的異質患者群體。

缺血腦病

在我們的綜述中報道的研究中，有11項描述了同質新生兒HIE人群。總的來說，556名新生兒患有HIE被描述(表5)．

在76例窒息新生兒隊列中，苯巴比妥作為一線抗驚厥藥物治療，療效在65%的病例中報告，這與文獻中先前可用的報道一致[33，47，48，50，87］．

在苯二氮卓類藥物中，勞拉西泮在10例窒息患者中作為一線或二線抗驚厥藥物，總體緩解率為40%;然而，52名有反應的患者同時接受了苯巴比妥治療，因此不可能確定單獨使用或聯合使用哪種藥物實際上有效。

在226例苯巴比妥失敗的新生兒中作為二線抗驚厥藥物使用時，據報道，咪達唑侖對32%(14-50%)的患者有效[48，56］．107名新生兒使用咪達唑侖作為三線治療的報告描述了57.5%的總有效率[50］．在首次給藥後的最初幾分鍾內，這些結果似乎更有希望(53名患者在首次給藥後的幾分鍾內，癲癇發作減少了80%以上)，但隻有一半患者在24小時的觀察期內保持了癲癇發作減少。39例(12%)患者出現嚴重低血壓發作。

共有317例患者使用利多卡因作為二線或三線抗驚厥藥物治療，當作為二線治療時，報道的治療總有效率為45%，[52，56當用作三線抗驚厥藥物時，死亡率為73.4% [52，54］．不幸的是，仔細觀察患者的特征和缺氧嚴重程度評分顯示，在不太嚴重的情況下，患者獲得了良好的反應，沒有嚴重的腦結構性損傷。傷勢較重的患者僅在15%的病例中表現出“部分反應”(癲癇發作減少不到80%)。

布美他尼用於一項開放標簽臨床試驗，結果很有希望。在接受治療的14例患者中，5例在第一次劑量後癲癇發作減少超過80%，2例在第一次劑量後癲癇發作減少超過50%當聯合苯巴比妥時，布美他尼在另外5例患者中導致癲癇發作顯著減少。不幸的是，盡管很有希望，但由於擔心耳毒性，試驗提前停止了;目前正在進行的試驗正在評估不同的治療方案和給藥方案。

76例患者接受左乙拉西坦治療。作為一線抗驚厥藥物，在22例患者中使用，左乙拉西坦在治療開始後40小時內有效地為50%的患者提供癲癇自由，在治療開始後100至120小時內有效地為100%的患者提供癲癇自由。在兩項研究中，其餘54例患者在苯巴比妥失敗後，左乙拉西坦作為二線抗驚厥藥物的總有效率為92% [46，47］．與先使用苯巴比妥治療組的結果相比，在調整癲癇發作頻率和HIE嚴重程度評分後，在單因素和多因素分析中，初始使用左乙拉西坦治療組預測發作自由的間隔時間更短。

中風

不同的研究報告了幾例中風患者。不幸的是，隻有45例患者的數據可用於評估分析，因為其他患者屬於更大的隊列，沒有根據病因對結果進行分層(表2)6) [52，55，65］．這45例患者首先使用苯巴比妥治療，但43/45(95.5%)患者需要使用其他抗驚厥藥物，這表明苯巴比妥可能對治療中風相關癲癇無效。在無反應的患者中，41例使用咪達唑侖和利多卡因作為二線或三線抗驚厥藥物。其中9例患者的aEEG頻譜特征進行了分析，沒有關於所給藥物的臨床療效的數據。然而，作者報告說，咪達唑侖給藥導致第一次給藥後幾分鍾內背景腦電圖活動被適度抑製，持續30-60分鍾。相比之下，利多卡因對背景活動的抑製更為溫和，據報道，在腦缺血區域內，利多卡因對腦電活動的抑製更為強烈，這表明利多卡因對特定癲癇相關病因的治療可能更為特異性和有效[55］．其餘32例中風患者也報告了類似的結果，27/32(84%)患者服用利多卡因後癲癇得到控製，而咪達唑侖療效較差，僅對5/32(16%)患者有效[52］．有趣的是，作者報告說，利多卡因在足月新生兒中的療效似乎高於早產兒，而且在苯妥英之後作為二線抗驚厥藥使用時，療效似乎高於作為三線AED使用時。據報道，1例中風患者在苯巴比妥和苯妥英失敗後，使用左乙拉西坦作為三線抗驚厥藥物治療，給藥17分鍾後癲癇電緩解[65］．

沒有副作用的報道與管理利多卡因或咪達唑侖中風患者;然而，除了使用左乙拉西坦治療的單個患者外，沒有進行長期隨訪，據報道，在18個月的隨訪中，該患者成功地保持了左乙拉西坦單藥治療的無癲癇發作。

遺傳Channelopathies

編碼神經元離子通道的基因突變與一些早發性癲癇性腦病有關。本研究共收集病例報告、回顧性和前瞻性研究中的76例患者(表2)7)．與文獻一致，KCNQ2突變是最常見的遺傳異常，在本綜述中86%的患者中與早發性癲癇有關，其次是KCNQ3突變(8%)[43，59，60，61，62，71，72，73，74，75，76，85，86］．

在這76例患者中，74例在住院期間接受了鈉通道阻滯劑治療，包括卡馬西平、苯妥英、利多卡因和奧卡西平。在這74例患者中，54例(73%)患者對這些藥物的管理有反應，54例對治療有反應的患者獲得癲癇控製，41例(76%的患者對治療有反應)接受卡馬西平治療，[61，62，72，73，74]， 8例(15%)使用苯妥英，[61，714例(7%)接受利多卡因治療[71，75］．所有12名新生兒接受靜脈注射苯妥英和/或利多卡因治療後均轉為口服卡馬西平以維持癲癇控製。54例患者中有46例(85%)口服卡馬西平(劑量範圍:10-30 mg/kg/天)保持癲癇控製。

根據癲癇發作類型、發病部位、家族性記憶和腦電圖表現，4例患者在基因確認前診斷為BFNE，他們使用小劑量口服卡馬西平(10mg /kg)作為一線抗驚厥藥物，在第一次用藥後數小時內無癲癇發作，無需再給藥[62］．對這些患者進行了長期隨訪，結果顯示所有患者的癲癇發作自由得以維持。在20名無反應的患者中，15名患者受到KCNQ2癲癇性腦病的影響，並對幾種藥物的聯合治療有反應，包括鈉通道阻滯劑、托吡酯和左乙拉西坦[43，60];在其餘患者中，3例患有KCNQ3腦病，其中2例患者對靜脈左乙拉西坦有顯著反應[43］．另一名KCNT1突變患者受難治性癲癇持續狀態影響，靜脈注射左乙拉西坦可減輕癲癇發作[67］．1例患者因SCN8A突變而出現難治性癲癇持續狀態[77];不幸的是，他對包括奧卡西平、苯巴比妥、拉莫三嗪和苯妥英在內的聯合藥物沒有反應。

在我們的隊列中，2例患者從未接受鈉通道阻滯劑治療;第一個受BFNE影響，對苯巴比妥有反應，治療逐漸減少，直到在一歲內暫停[85];然而，由於病情的良性過程，無論給予何種治療，癲癇發作可能已經停止。相比之下，第二例患者被診斷為SCN1A突變，並在苯巴比妥失敗後成功使用丙戊酸鈉治療[86］．

幾十年來，新生兒癲癇發作的治療管理一直沒有改變，盡管近20年的證據表明，常用藥物不僅無效，而且對新生兒有潛在的神經毒性。

本係統綜述旨在收集現有文獻中發表的所有可用數據，這些研究檢查了目前可用的電確診新生兒癲癇的藥物治療，描述了與藥物管理相關的真實世界的有效性和副作用。

我們的論文闡述了關於新生兒癲癇發作的最佳藥物治療的有限現有證據，並為未來的研究提供參考。

對世界各地新生兒科醫生進行的國際調查已證實，無論癲癇發作的病因或胎齡如何，使用苯巴比妥(高達70%的病例)作為一線AED，使用苯妥英(高達40%的病例)作為二線AED的曆史趨勢[90，91］．

然而，一些研究表明，苯巴比妥可能對神經發育有潛在的長期副作用，在做出治療決定時通常不考慮這一點[92，93，94，95，96］．此外，苯巴比妥的總體療效在不同的報告中差異很大，與之前的文獻數據一致，我們的綜述發現，在所有接受治療的患者中，苯巴比妥的總體療效不超過66%。一些臨床前研究已經探索了gaba能藥物的不良療效，如苯巴比妥和苯二氮卓類藥物，通過證明抑製機製在未成熟的大腦中不發達，以一種與胎齡成正比的方式[97，98，99］．在P7小鼠(其出生年齡大致相當於人類胎齡30-32周)中進行的動物研究證實，GABA受體和參與GABA合成的酶在出生時表達水平較低，在生命的最初幾周內隨時間而增加[One hundred.］．特別是，苯巴比妥的不良療效可能代表了鈉-氯化鉀轉運體NKCC1的不成熟形式的持續發展結果，這可能會損害氯濃度梯度，這對苯巴比妥的作用機製至關重要[101］．此外，已知GABA以興奮性而非抑製性作用[102這可能不僅解釋了gaba增強劑藥物的無效，而且還解釋了它們在反常癲癇發作中斷中的潛在作用。

苯妥英和利多卡因作為難治性癲癇的二線治療似乎可能有效;然而，到目前為止，還沒有強有力的證據推薦使用它們。

在一項隨機對照試驗中，苯妥英對約45%的患者有效[23］．當苯妥英英作為對苯巴比妥難治的癲癇發作的二線治療添加時，苯妥英英促進了額外10-15%的治療患者的癲癇控製。不同的研究表明，與足月新生兒相比，早產兒藥物積累達到有毒血漿濃度的風險更高。由於苯妥英的非線性藥代動力學特征和肝髒代謝，苯妥英的管理也需要頻繁的血液水平監測，使其成為一個略易於管理的藥物。

總體而言，利多卡因治療患者的有效性在20%至81%之間[24，34，52，53，55，56];然而，在HIE患者中，我們觀察到隻有較溫和的表型對利多卡因反應良好，而嚴重窒息新生兒的有效率則低得多(30%)[56］．相反，利多卡因似乎更有希望治療中風患者。52，55]，在這些人群中，功能研究表明，與苯妥英英相比，利多卡因對抑製背景活動的作用較弱，而對抑製大腦特定缺血區域的電活動的作用更強。我們觀察到，中風患者服用利多卡因後，84%的患者癲癇發作得到控製，而咪達唑侖和苯巴比妥的緩解率要低得多。相比之下，其他幾篇論文報道了利多卡因的潛在副作用，包括心律失常和低血壓。因此，利多卡因不應在苯妥英後使用，因為心髒抑鬱作用的風險增加[103］．此外，據報道，與高劑量利多卡因相關的癲癇誘發作用[104］．

在唯一一項比較咪達唑侖和利多卡因治療各種病因引起的新生兒癲癇的RCT中，觀察到利多卡因的療效逐漸改善，盡管兩組患者在1歲時的預後均較差[24］．據報道，嚴重的不良副作用，如呼吸抑製和鎮靜，由於苯二氮卓類藥物與其他藥物治療之間的相互作用，也可能發生潛在的副作用。此外，咪達唑侖的清除率與胎齡相關，在早產兒中觀察到，由於肝髒代謝不成熟，咪達唑侖的清除率減少，這可能導致因累積而產生更高的副作用風險[105］．基於這些原因，苯二氮卓類藥物應該被認為是二線或三線治療，更適合已經使用鎮靜劑和插管的新生兒。

在過去的幾年裏，由於越來越多關於負荷劑量和維持劑量的安全性和有效性的文獻，以及因為一些研究報告表明，與苯巴比妥相比，左方拉西坦不具有任何可能影響發育中的大腦的促凋亡特性，即使在異常高的劑量下也是如此[106，107］．此外，靜脈和腸內製劑都是可用的，使得左乙拉西坦非常易於臨床使用。盡管左乙拉西坦的確切作用機製尚不清楚，但有人假設其靶向突觸囊泡糖蛋白2A (SV2A)。塔洛斯等人[108]估計新生兒神經元SV2A蛋白水平在懷孕37周後達到成人值的94%，這表明左乙拉西坦的靶點可能大量表達，甚至在未成熟的新生兒大腦中。

我們觀察到，在不同的研究中，左乙拉西坦對足月和早產兒的療效各不相同，對治療患者的療效從32%到100%不等[27，28，29，30.，38，39，40，42，44，45，46，47，65］．根據病因對患者進行分層，使我們能夠觀察到，迄今為止，關於左乙拉西坦對HIE引起的癲癇發作患者的療效的數據比其他原因引起的癲癇發作的數據更多，在這一人群中，左乙拉西坦是有效的，在治療40小時後，作為一線單藥治療時，可使高達50%的患者無癲癇發作，在長期隨訪中，作為一線和二線抗驚厥藥物，可使高達92%的患者無癲癇發作[46，47］．在44名窒息新生兒的人群中，單因素分析顯示，即使在調整了初始癲癇發作頻率和無偏倚HIE嚴重程度評分後，初始左乙拉西坦治療比苯巴比妥治療預測癲癇不再發作的間隔時間更短[47］．此外，通過對左乙拉西坦與苯巴比妥治療各種病因引起的新生兒癲癇的比較，根據HNNE評分，在短期內左乙拉西坦對患者語氣和姿勢的改善效果更好[26］．治療劑量為10 - 60mg /kg為負荷劑量，維持劑量為10 - 80mg /kg。除輕度嗜睡和進食困難外，未報告與左乙拉西坦用藥相關的嚴重不良事件，這些不良事件通過劑量調整得到解決。一些研究集中在左乙拉西坦的安全和可預測的藥代動力學特征上，甚至在早產兒和病情嚴重的足月新生兒中，強調因為左乙拉西坦不需要肝髒代謝，它很少幹擾其他治療[109］．考慮到其安全性和新生兒中較高的分布量(0.89 L/kg，而兒童為0.6-0.7 L/kg)，我們建議使用較高劑量(裝載劑量為30 - 60mg /kg, 30 - 50mg /kg/天，分為2-3個劑量進行維持，最終滴定至80mg /kg/天)[110］．

幾篇論文描述了鈉通道阻滯劑治療遺傳性通道病的療效。苯妥英、利多卡因、卡馬西平和奧卡西平的作用是在動作電位的傳播過程中通過離子通道阻斷鈉離子的運動，以防止癲癇發作。由於結構上的相似性，鈉通道阻滯劑也作用於鉀通道，導致KCNQ突變導致遺傳性癲癇患者的癲癇發作控製。一種信道的調製也被假設影響整個信道複合體的功能。

與文獻一致，KCNQ2突變是我們綜述中發現的最常見的遺傳異常。我們觀察到在這些突變患者中使用鈉通道阻滯劑治療有良好的反應，總有效率為63%。卡馬西平的反應更好(77%的治療反應者)，這也是最常用的藥物，因為它幾乎沒有副作用，而且口服，非常易於管理的配方是可用的[61，62，72，73，74］．少數患者接受利多卡因或苯妥英鈉治療，對藥物治療有反應，後來停用口服卡馬西平以維持癲癇發作自由[61，71，75，76］．

有趣的是，基於臨床特征、家族性記憶和腦電圖模式，4例患者早期接受口服卡馬西平作為一線抗驚厥藥物治療，並在首次給藥後數小時內癲癇停止[62］．我們還觀察到對卡馬西平無反應的患者是那些表現出嚴重KCNQ2腦病特征的患者。其中一些患者對包括鈉通道阻滯劑在內的聯合藥物有反應。

對於其他遺傳性腦病，如伴有移動性局灶性癲癇的嬰兒kcnt1相關癲癇，我們所知甚少。奎尼丁可以在分子水平上有效地阻斷KCNT1通道的致病組成激活，但迄今為止還沒有關於其用於新生兒人群的數據[111］．

當懷疑遺傳性通道病時，根據臨床特征、家族性記憶和腦電圖模式，鈉通道阻滯劑的治療反應不僅代表了可用的最佳治療方案，而且可能是在等待基因檢測結果時獲得診斷的產前標準，鼓勵早期使用和給藥。

改變目前“一刀切”的治療模式是必要的，在這種模式中，治療方案不考慮病因作為一個因素，以適應定製的、針對患者的精準醫療的可能性。

不幸的是，目前的數據還不允許目前的治療方案被取代，因為在全球範圍內所描述的人群在病因和治療方麵都太不一致。當所描述的人群包括由各種病因引起的癲癇發作的早產兒和足月新生兒時，評估每種藥物對特定病因的治療效果是困難的。

然而，目前的知識使我們能夠強調遺傳性早發癲癇對鈉通道阻滯劑的良好臨床和電圖反應，以及對左乙拉西坦的總體良好反應，左乙拉西坦的使用也被證明對足月和早產兒都是安全的。

未來的研究應確定方法，以便盡早更好地識別和區分急性癲癇發作和新生兒發病癲癇，以促進針對患者的、最低危險的治療方案，這將為新生兒，特別是早產兒提供更高的存活率、更好的神經預後和更好的長期生活質量。

經過20多年的經驗，關於新生兒癲癇發作的最佳藥物治療的證據有限。治療往往仍然以經驗為指導，因為很少進行了隨機對照試驗，而且從已進行的隨機對照試驗中獲得的數據並不顯著。

迫切需要進行更多的對照試驗和大型前瞻性研究，以確定正確的藥物選擇、給藥方案和治療持續時間，從而在癲癇發作自由度和神經認知結果方麵帶來更好的未來。

這一新生兒癲癇治療的係統回顧強調了目前新生兒實踐的缺陷，並作為指導未來調查的參考。

本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

個隨機對照試驗:

隨機臨床試驗

腦電圖:

腦電描記法

aEEG:

amplitude-integrated腦電圖

AED:

抗癲癇藥物

人:

世界衛生組織

催促:

缺血腦病

IVH:

腦室內出血

中樞神經係統:

中樞神經係統

IUGR:

宮內生長受限

BFNE:

良性家族性新生兒癲癇

GABA:

γ-氨基丁酸

NKCC1:

Sodium-potassium-chloride運輸車

SV2A:

突觸囊泡糖蛋白2A

HNNE:

Hammersmith新生兒神經學檢查

我們要感謝劍橋校對有限責任公司828 W格雷斯芝加哥，伊利諾伊州，606013美國電話:(+ 1)844-332- 5040編輯這份手稿。

作者沒有得到任何研究經費。

作者及隸屬關係

1. 新生兒重症監護室，A.O.U.聖馬爾科-波利利尼科，卡塔尼亞大學，卡洛阿澤利奧錢皮街，95121，卡塔尼亞，意大利

   Raffaele Falsaperla, Bruna Scalia, Milena Motta和Martina Caccamo

2. 意大利卡塔尼亞大學臨床和實驗醫學係兒科研究生課程

   安德裏亞Giugno

3. 臨床兒科單位，a.o.u " Policlinico "， P.O. " G。Rodolico”，意大利卡塔尼亞大學

   皮耶羅Pavone

4. 兒科和兒童神經精神病學臨床和實驗醫學係，A.O.U.聖馬可-波利利尼科，卡塔尼亞大學，意大利

   馬蒂諾Ruggieri

貢獻

r.f.， b.s.， m.r.， m.m.， m.c.， a.g.， P.P.回顧了文獻，批判性地討論了新生兒癲癇治療的各個方麵並閱讀了手稿;r.f.、b.s.、P.P.和A.G.撰寫了手稿，並準備了表格和數字。作者閱讀並批準最終的手稿。

相應的作者

對應到米菲斯卡利亞．

倫理批準並同意參與

不適用。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者沒有競爭利益需要聲明。

出版商的注意

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