塞爾維亞兩兄弟姐妹APECED報告:c.769C>T是否有奠基效應亞耳河基因型?

背景

自身免疫性多內分泌病-念珠菌病-外胚層營養不良(APECED)或自身免疫性多腺綜合征1型是一種罕見的常染色體隱性綜合征。這種疾病是由基因突變引起的亞耳河(自身免疫調節)基因。根據經典標準，臨床診斷需要至少存在三個主要組成部分中的兩個:慢性粘膜皮膚念珠菌病，甲狀旁腺功能減退和原發性腎上腺功能不全。此外，患者經常受到其他內分泌或非內分泌相關自身免疫疾病的影響。非經典三聯征的富集在不同的組群中似乎有不同的表現。人群篩查顯示純合子亞耳河c.769C > T、c.415C > T和c.254A > G突變分別在芬蘭、撒丁島和伊朗猶太人人群中具有奠基人效應。

案例展示

我們在這裏報告兩個新的塞爾維亞APECED兄弟姐妹的臨床和遺傳特征，一男一女，實際年齡分別為27歲和24歲，出生於非近親父母。男性患者在3.5歲時確診為艾迪森氏病，在4歲時確診為甲狀旁腺功能減退。該女性在4歲時出現甲狀旁腺功能減退。患者表現為彌漫性脫發、madarosis、甲菌病、牙釉質發育不良。她在11歲時進一步發展為艾迪森氏病，在13.5歲時患上橋本氏甲狀腺炎。她在14歲時出現月經初潮，但在16歲時發展為自身免疫性卵巢炎和卵巢早衰。對兩兄妹進行氫化可的鬆、氟氟可的鬆和阿法骨化二醇治療;女性患者同時給予L-T4(左旋甲狀腺素)治療甲狀腺功能障礙，左炔諾孕酮和依替雌醇治療POF。

基因篩選顯示為純合子c.769C > T (R257X (p.Arg257X))亞耳河突變。此外，我們還回顧了此前發表的11例塞爾維亞患者的文獻，並將其主要疾病的發病率與芬蘭、撒丁島、土耳其、印度和北美/南美隊列進行了比較。

結論

在10例純合子患者和2例雜合子患者的DNA中檢測到R257X基因型，發現了奠基效應。值得注意的是，所有塞爾維亞APECED患者都受到腎上腺功能不全的影響，13例患者中有10例出現CMC。

自身免疫性多內分泌病-念珠菌病-外胚層營養不良(APECED)又稱自身免疫性多腺綜合征1型(APS-1) [1]是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由自身免疫調節因子(亞耳河)基因[2］．

根據經典標準，APECED的臨床診斷基於3種主要疾病中至少兩種的存在，即慢性粘膜皮膚念珠菌病(CMC)、慢性甲狀旁腺功能減退症(CH)和原發性腎上腺功能不全(自身免疫性艾迪森氏病，AAD)。在他們的一生中，患者還可能出現其他自身免疫內分泌疾病，如甲狀腺炎、1型糖尿病、垂體炎、高促性腺激素性低性腺功能障礙，以及非內分泌自身免疫疾病，如胃炎、乳糜瀉、腸道疾病和外胚層營養不良[3.］．在美國，與歐洲隊列相比，APECED患者在早期生活中表現出顯著的非經典三聯征表現[4］．

來自不同國家的流行病學調查表明，該疾病的總體流行率低於1 000 / 100萬人口。基因受限的少數民族包括伊朗猶太人(1/9000)、撒丁島人(1/ 14000)、芬蘭人(1/ 25000)和斯洛文尼亞人(1/ 43000)(見[3.)的患病率較高，而挪威(1/80 000)、愛爾蘭(1/13 000)和波蘭(1/129 000)的患病率較低(rev in [3.，5])。此外，在法國(1/50萬)和日本(1/ 1000萬)人口中，APECED很罕見。3.，6，7，8，9])。據估計，意大利約有200名APECED患者，總患病率為300 - 350 /百萬人[3.］．特別是在意大利領土內，有3個APECED發病率高的熱點地區:撒丁島(奧格列亞斯特)(1/ 14000)、阿普利亞(薩倫托)(1/ 35000)和威尼托(巴薩諾德爾格拉帕)(1/4400)[10，11］．

純合子的亞耳河c.769C > T、c.415C > T和c.254A > G突變分別在芬蘭、撒丁島和伊朗猶太人人群中有奠基人效應[12］．此外，來自同一人群的患者可能具有相同的apece引起突變，但與高表型變異性相關。兩種常染色體顯性突變亞耳河亦有報導[13，14］．事實上，在一名來自托斯卡納的感染CH和自身免疫性甲狀腺炎的患者中發現了G228W突變，並存在循環21OH抗體[13];而c.932G > A (p.C311Y)亞耳河在一名北非患有CMC、AAD、牙釉質營養不良、部分尿崩症和惡性貧血的患者中發現了變異[14］．

在這裏，我們報告了兩名新的塞爾維亞APECED患者的臨床和遺傳特征，並回顧了其他塞爾維亞APECED患者的文獻。

兩個兄弟姐妹，一男一女(實際年齡分別為27歲和24歲(yr))，由非近親父母所生;他們分別患上了2種和7種疾病。男性患者在3.5歲時確診為艾迪森氏病，在4歲時確診為甲狀旁腺功能減退。他的甲狀腺功能在19歲時檢測正常。該女性在4歲時出現甲狀旁腺功能減退。患者表現為彌漫性脫發、madarosis、甲菌病、牙釉質發育不良。艾迪森氏病在11歲確診，橋本氏甲狀腺炎在13.5歲確診。她在14歲時出現月經初潮，但在16歲時發展為自身免疫性卵巢炎和卵巢早衰(POF)。抗甲狀腺過氧化物酶(TPO)和抗卵巢抗體檢測呈陽性。氫化可的鬆、氟氟可的鬆和阿法骨化醇治療在兩兄妹中建立; L-T4 (levo-thyroxine) for thyroid dysfunction and levonorgestrel and etinilestradiol for POF were also administered to the female.

基因篩選發現c.769C > T (R257X (p.Arg257X))純合子突變。這些兒童的父母知情同意在塞爾維亞伏伊伏丁那省諾維薩德醫學院伏伊伏丁那省兒童和青年保健研究所公布他們的匿名詳細資料(表1例1。2）.

塞爾維亞APECED人群的臨床和遺傳特征分析

我們通過回顧性評估其他11名塞爾維亞APECED患者的臨床和遺傳特征(其中10例有可用的證實)來討論兩個新兄弟姐妹的特征亞耳河基因型)1)．將這些數據與從北(芬蘭)檢索到的數據進行比較[19和歐洲南部(撒丁島)[20.，北美洲和南美洲[4，土耳其[21和印度[22］．

臨床表現

根據經典標準進行臨床診斷的13例塞爾維亞APECED患者的詳細信息見表1［15，16，17，18］．女性/男性比例為8/4，轉診時的中位年齡為16.9歲(範圍3.5-33歲)，早期疾病發病的中位年齡為6.36歲(範圍1-15歲)，這是基於三聯征第一個組成部分的出現和表型的嚴重程度。在觀察期結束時，13例患者中9例出現經典三聯征，13例患者中12例出現雙聯征。平均每位患者報告5.53個表現，疾病發生頻率如圖所示。1．數字2指臨床表現出現的平均年齡。

對不同人群進行的流行病學調查表明，CMC通常是APECED的第一表現，通常在5歲之前[19，23］．在不同係列的APECED患者中，CMC的發生率在17 - 100%之間，伊朗猶太人的發生率最低[23］．CH是第二常見的表現，按外觀排序(rev in [3.，8，11，19，23])，而AAD通常是第三種表現，發生在22-95%的患者(參考[8，11])。同時，APECED患者還患有額外的內分泌和非內分泌自身免疫疾病[2，3.］．

在所述的13名塞爾維亞患者中，發病年齡已知(53.8%)的7/13人中，CMC是第一個出現的疾病，孤立的或伴有其他症狀，平均發病年齡為8.57歲(1-16歲)(見表1)．13例患者中，10例(76.9%)在發病後的某個階段出現CMC(根據現有數據，2例男性，7例女性)(圖1)。1)．在30歲前確診並經基因證實的患者中亞耳河基因篩選，10/13(76.9%)的塞爾維亞患者存在CMC，而81.48%的印度患者存在CMC [22]， 70%土耳其語[21， 95.5%撒丁島人[20.]及所有芬蘭病人[19(圖。3.)．

13例患者中84.6%(11/13)發生CH(男3例，女8例)。1)．CH作為第一個表現的疾病，孤立或伴有其他症狀，平均發病年齡為8.85歲(範圍4-15歲)。根據已發表的數據，全球50-100%的APECED患者會發生CH [8，11］．在30歲前確診的患者中(12/13)臨床診斷經亞耳河基因篩查)，11/13(84.6%)的塞爾維亞患者和23/27(85.1%)的印度患者中均發現CH [22]， 90%土耳其人[2177.3%撒丁島人[20.但隻有40%的芬蘭患者[19(圖。3.)．

在塞爾維亞APECED係列中，100%的患者發生AAD;11/13(84.6%)患者首次出現(孤立或伴有其他症狀)，發病年齡(3.5-16歲)的患者平均年齡10.6歲。總體而言，100%(13/13)塞爾維亞人，44.44%印度人[22， 60%土耳其語[21， 68.2%撒丁島人[20.70%的芬蘭語[19基因診斷為AAD的患者。3.)．

其他內分泌疾病包括POF，根據全國調查，在0-71%的病例中，POF表現為原發性或繼發性閉經伴高促性腺激素性性腺功能減退。8，11])。在塞爾維亞人中，5/8的被評估女性(62.5%)存在OF, 28.5%的印度人[22， 20%土耳其人[21]，但近三分之二(61.5%)的撒丁島人[20.(圖。3.)．自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)，主要是橋本甲狀腺炎，很少有Graves病，29%的APECED患者中位年齡為19歲。8，11])。在塞爾維亞人中有3/13(23%)的人報告患有AITD(2例橋本甲狀腺炎，1例Graves病)，18.5%(5/27)的印度人[22， 30%土耳其人[21， 20%芬蘭人[19卻沒有撒丁島人[20.(圖。3.)．

據報道，北美APECED患者非內分泌表現的發生率較高(40-80%)，而其他一些隊列的非內分泌表現發生率低於5-20% [4］．Ferre/Lionakis標準中遇到的非內分泌表現有助於加快美國隊列中APECED的早期診斷[4與經典標準相比較。如果患者出現6種表現中的2種，即非內分泌性蕁麻疹疹、腸功能障礙和牙釉質發育不全，以及經典成分CMC、AAD和CH，則滿足了這些擴展的臨床診斷標準[4］．在塞爾維亞係列中，13例患者中有12例非內分泌表現的發生率較高，平均每個患者有2種表現。包括外胚層營養不良(n= 3號病人，2號，5號，7號，表1)、脫發(n= 6例，5例，7例，11例，12例，彌漫性脫發伴madarosis 2例，脫發universalis患者13例，純紅細胞發育不全(3例)，腎功能不全(3例)，外分泌胰腺功能不全(3例)，惡性貧血(n= 4，患者4,6,9,12)，橡膠扁平地衣(患者4)、伴有積液的慢性中耳炎(患者6)、表現為哮喘樣呼吸困難的自身免疫性毛細支氣管炎(患者6)、全身性幼年類風濕性關節炎(患者6)、白癜風(患者6)n= 4例，5、7、8、13例)、慢性活動性肝炎(5、9例)和吸收不良(n= 4人，患者3、7、10和12)[15，16，17］．根據現有有限的回顧性資料，擴展標準[4]僅允許3例患者(表中患者7,10,12)進行早期診斷1)，其中9人的信息足以進行評估。對更多患者進行的前瞻性研究將有助於比較這兩套標準的診斷效果。

在非內分泌表現中，塞爾維亞隊列中13例患者中有3例(23%)出現外胚層營養不良(根據現有信息，1名男性，1名女性)。1)， 12/27(44.4%)印度[22]， 4/10(40%)土耳其語[21， 81.8%撒丁島人[20.在芬蘭患者中沒有[19(圖。3.)．6/13名塞爾維亞患者(46%)出現脫發，並進展為脫發universalis在一隻雌性身上。據報道，有6-50%的人患有白癜風和脫發禿斑症在不同研究中7-52%的APECED患者中[8，11］．4/13(30%)塞爾維亞患者中觀察到白癜風(根據現有資料，1名男性，2名女性)。1)， 6/27(22.2%)印度人[22， 2/10(20%)土耳其語[21， 22.7%撒丁島[20.]和40%的芬蘭患者[19(圖。3.)．

自身免疫性胃炎表現為黏膜萎縮伴黏膜下淋巴細胞浸潤和壁細胞丟失，據報道，世界範圍內4-32%的APECED患者存在這種症狀，或單獨存在，或與惡性貧血相關。23])。塞爾維亞係列研究中未發現胃壁細胞衰竭1)，盡管惡性貧血影響了13例中的4例(30%)(表中患者4,6,9,12例)1) APECED患者(圖。1)．相比之下，惡性貧血報告在11.1%的印度患者，20%的土耳其患者，18.2%的撒丁島患者和30%的芬蘭患者中[19，20.，21，22(圖。3.)．

APECED中的腸功能障礙可能是由於罕見的情況，如乳糜瀉，外分泌胰腺功能不全，腸淋巴管擴張，或腸感染，如白色念珠菌，藍氏賈第鞭毛蟲，艱難梭菌等。也有證據表明自身免疫來源與存在針對色氨酸羥化酶(TPHAbs)、組氨酸羥化酶(HD)或l -氨基酸脫羧酶(AADC) Abs的循環抗體有關[1，24，25］．其發病率在不同係列中差異在15 ~ 22%之間(rev in [23])。4/13(30.7%)塞爾維亞患者出現腸功能障礙，25.9%印度患者出現腸功能障礙[22， 10%土耳其語[21， 50%撒丁島人[20.和40%的芬蘭語[19)患者(圖。3.)．

既往研究報告的其他罕見表現(rev in [23)在少數塞爾維亞APECED患者中存在。其中，3例患者表現為純紅細胞再生障礙(見上文);這是一種罕見的綜合征，其特征為嚴重的正常細胞性貧血、網狀粒細胞減少症和骨髓中缺乏可檢測到的紅係前體[26］．文獻中很少有APECED患者因存在對抗紅細胞或促紅細胞生成素的自身抗體而出現這種相關的自身免疫性疾病的報道[15，26］．T細胞，特別是大顆粒亞群或NK細胞的過度活性也被認為是一種可能的致病機製[15］．塞爾維亞係列中出現的另一種罕見疾病是Vogt-Koyanagi-Harada綜合征，表現為葡萄膜炎、右側聽力低下和右側偏癱(患者13)1) [18］．

基因型和表型的相關性

APECED是一種100%外顯率的單基因隱性綜合征。兩種變體的遺傳亞耳河等位基因預示著APECED的進展。的亞耳河14個外顯子的染色體21q22.3的基因定位編碼的蛋白質長545個氨基酸，重58 kDa [2］．超過100個亞耳河迄今為止已發現的突變(人類基因突變數據庫-http://www.hgmd.cf.ac.uk；http://bioinf.uta.fi/AIRE-base/)在基因的外顯子/內含子序列內，包括單核苷酸取代或大量缺失[23］．正如上麵強調的，有些亞耳河導致APECED的突變在某些人群中普遍存在[8，10，11，20.，27，28，29，30.］．的確,亞耳河c.769C > T (R257X)突變在芬蘭人群中普遍存在[19， c.415C > T (R139X)撒丁島語[20.]和c.254A > G (Y85C)在伊朗猶太人人群中，表明這些變異存在奠基人效應[12］．R257X基因型在土耳其人群中也很常見[21]並對中歐和東歐APECED患者75%的等位基因負有總體責任[16］．特別是關於意大利人口，確定了3個發病熱點，第一個在撒丁島，第二個在阿普利亞，第三個在威尼托。在撒丁島，有一種奇特的亞耳河基因突變被鑒定為R139X [20.］．W78R是阿普利亞的流行突變，R203X是西西裏的流行突變[28］．在意大利北部人群中，R257X突變經常被報道，而且通常與1094-1106del13突變相關[10］．這兩種突變已在歐洲人群中被描述過[31］．

一般而言，僅在少數群體中觀察到基因型-表型相關。伊朗猶太人無意義Y85C突變、CMC和AAD發生率低，未觀察到角膜病變[20.］．此外，芬蘭患者中R257X突變的存在與CMC相關[12，20.］．值得注意的是，在一位來自托斯卡納的CH和自身免疫性甲狀腺炎患者中發現了常染色體顯性G228W突變，並伴有循環21OH抗體[13］．

在本研究的塞爾維亞APECED係列中，所有經基因證實的APECED患者(13例中的12例)在12例患者中有10例存在純合子R257X (p.Arg257X, c.769C > T)突變。2例患者出現了與c.462A > T (p.g oo298lys)或c.462A > T (p.(=))突變的雜合性R257X突變。這些數據表明在塞爾維亞人群中存在R257X突變的始祖效應。雖然所有患者均受腎上腺功能不全影響，13例患者中有10例出現CMC，但未觀察到基因型/表型相關。非內分泌表現中惡性貧血的高發生率也得到了證實(圖。3.)．

APECED是一種罕見的常染色體隱性綜合征，伴雙等位基因突變亞耳河．不同民族背景的患者，疾病的不同表現差異顯著。本調查的兩個患有APECED的兄弟姐妹的病例報告和隨後在塞爾維亞人口中進行的分析強調了R257X基因型具有創始人效應。所有患者的基因型與腎上腺功能不全的發生相關。在被調查的隊列中檢測到非內分泌自身免疫症狀的高發生率。

這些數據建議進行診斷工作，包括對不同人群中APECED患者進行基因篩查以進行適當的分類。

不適用。

前言:

自身抗體

廣告:

自身免疫性艾迪生病

AADC:

芳香l-氨基酸脫羧酶

亞耳河：

自身免疫調節器

AITD:

自身免疫性甲狀腺疾病

亞太經合組織:

自身免疫性polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal-dystrophy

APS-1:

自身免疫性多腺綜合征1型

CH:

慢性hypoparathyroidism

CMC:

慢性粘膜皮膚念珠菌病

背景:

脫氧核糖核酸

高清:

組氨酸羥化酶

L-T4:

Levo-thyroxine

護士:

數量

POF:

卵巢早衰

牧師:

綜述了

:

卵巢衰竭

TPHAbs:

色氨酸羥化酶抗體

傳真照片:

抗甲狀腺過氧化物酶

年:

年

代碼的可用性

不適用。

知情同意

塞爾維亞伏伊伏丁那諾維薩德醫學院伏伊伏丁那兒童和青年保健研究所塞爾維亞父母提供的知情同意。

這項研究由意大利衛生部Ricerca Corrente RC2020_INFETT_FIERABRACCI資助。

作者和隸屬關係

1. 感染學和臨床試驗研究部，Bambino Gesù意大利羅馬兒童醫院

   亞曆山德拉·菲拉布拉奇和瑪利亞弗朗西絲卡·蘭茲洛塔

2. 塞爾維亞伏伊伏丁那諾維薩德醫學院伏伊伏丁那兒童和青年保健研究所

   Ivana vorgujin和Dragan kataniic

3. 研究實驗室，Bambino Gesù意大利羅馬紅十字會兒童醫院

   Alessia帕爾馬

4. 帕多瓦大學醫學院內分泌科，意大利帕多瓦

   Corrado Betterle

貢獻

AF撰寫了手稿，進行了文獻檢索和監督實驗工作。AF進行文獻檢索;ML、AP進行了分析亞耳河基因;IV、DK對2例兄弟姐妹進行臨床工作;CB對手稿進行了嚴格的修改。

相應的作者

對應到亞曆山德拉Fierabracci．

倫理批準和同意參與

在涉及人類參與者的研究中所執行的所有程序都符合機構和/或國家研究委員會的道德標準以及1964年《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案或類似的道德標準。

相互競爭的利益

作者聲明沒有利益衝突。

出版商的注意

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