一名長期使用甘精治療的囊性纖維化糖尿病前期患者在covid - 19鎖定期間爆發糖尿病

背景

囊性纖維化相關糖尿病(CFRD)是囊性纖維化(CF)患者的常見合並症。臨床症狀在CFRD前出現惡化。糖尿病前期患者的肺功能和營養狀況也會下降。很少有試驗表明胰島素可能對糖尿病前期CF患者有益，到目前為止，指南不推薦這種情況。

案例展示

我們報告一例患者，由於血糖耐受不良，13年使用甘精胰島素治療，15年使用Lumacaftor/Ivacaftor治療。甘精素治療後肺加重減輕，在該患者開始使用Lumacaftor/ Ivacaftor後也得到證實。僅在甘精素治療一年後，肺功能才得到改善，然後由於CF肺損傷的自然史出現惡化。在COVID-19封鎖期間，缺乏照護導致糖尿病發作，需要高胰島素需求。兩周後，患者恢複到糖尿病前期狀態，繼續服用先前的甘精胰島素劑量。

結論

我們的病例首先強調，甘精胰島素有助於防止他在大流行前幾年因前驅糖尿病而進一步臨床惡化，其次是COVID-19封鎖對慢性疾病如CF的臨床過程的負麵影響。

囊性纖維化(CF)是白種人中最常見的常染色體隱性疾病，全球發病率為1 / 2500 [1］．CF患者可出現多種與疾病相關的共病，最常見的是糖尿病，其表現為糖耐量進行性降低[2］．cf相關糖尿病(CFRD)的病理生理極其複雜。與1型糖尿病(T1DM)一樣，CFRD發生胰島細胞的進行性損失;然而，與T1DM不同的是，β細胞自身免疫標誌物為陰性，糖尿病酮症酸中毒(DKA)的發病極為罕見，因為胰島素的產生很少。與2型糖尿病(T2DM)一樣，發生胰島素抵抗，與頻繁的感染性肺加重或糖皮質激素藥物的使用有關。高熱量攝入的需求、腸道異常和導致進行性胰島素缺乏的肝髒疾病進一步破壞了葡萄糖穩態[3.］．由於CFRD在臨床上通常無症狀，糖化血紅蛋白(糖化血紅蛋白，HbA1c)對血糖損害的可靠性較小，不被認為是一種診斷工具，建議通過口服糖耐量試驗(OGTT)進行常規篩查。OGTT是唯一被接受的篩查測試，從10歲的生命開始，在穩定的基線健康狀況下進行。一些作者還建議將OGTT測試擴展為10歲以下早期血糖紊亂的篩查[4，5］．根據美國糖尿病協會(ADA) [6]和ISPAD指南[7]，在急性疾病期間，空腹血糖(FPG)水平≥126 mg/dL(≥7.0 mmol/L)或血糖≥200 mg/dL(≥11.1 mmol/L)持續48小時以上，可診斷為糖尿病。在穩定的基線健康期間，如果OGTT第120時刻FPG水平≥126 mg/dL(≥7.0 mmol/L)或≥200 mg/dL(≥11.1 mmol/L);或者隨機血糖是>200mg / dL (>11.1 mmol / L) 2次及以上有症狀時，可分別診斷為cfrd -空腹高血糖+ (CFRD-FH+)和less (CFRD-FH-)。正常糖耐量(NGT)定義為OGTT T120時空腹血糖< 100 mg/dL (< 5.5 mmol/ L)或< 140 mg/dL (< 7.7 mmol/ L)。OGTT可揭示其他糖尿病前期血糖改變:如血糖，糖耐量受損(IGT)>140毫克/分升(>在OGTT期間T30、T60和/或T90有一個或多個葡萄糖值≥200 mg/dL(≥11.1 mmol/l)的NGT患者中，T120和不確定糖耐量(INDET) < 7.7 mmol/l和< 200 mg/dL [7］．IGT或INDET兒童與NGT兒童相比，發生CFRD的風險增加[8，9］．CFRD也可能發生在兒童早期[10]隨著患者年齡的增長，患病率也會增加[2］．在CFRD診斷前的幾年裏，曾有文獻描述CF患者的早期血糖改變，其臨床狀態出現了隱匿性下降[11，12，13，14］．在兒童中，與胰島素不足相關的肺功能和營養參數的下降早在血糖水平高到足以診斷CFRD之前就出現了[15，16]因為在診斷CFRD前2-4年，前驅糖尿病對呼吸惡化次數、肺功能和營養狀況都有負麵影響[17，18，19］．在IGT患者中，四年隨訪後第1秒用力呼氣率(FEV1)的下降幅度高於NGT [11］．IGT患者胰島素分泌明顯低於NGT患者，FEV1與β細胞功能呈正相關，通過胰島素抵抗指數HOMA% B [20.］．胰島素缺乏的情況決定了蛋白質分解代謝的增加[21］．此外，IGT患者的炎症狀態更活躍(纖維蛋白原水平更高)[20.]，因此，這可能有助於加重肺加重。根據ISPAD指引[7胰島素治療是CFRD唯一推薦的藥物治療方法，而對於早期血糖紊亂的CF患兒，胰島素治療可能對臨床結果有優勢的證據很少。在我們之前的報告中，我們表明胰島素治療可能是改善肺功能和BMI z評分的重要策略，並減少顯示糖尿病前期血糖改變的CF患者的肺惡化[14，22］．我們報告了一例在COVID-19大流行封鎖期間發病的CFRD青少年病例，但由於四年前診斷出患有糖尿病前期疾病，已經使用甘精素基礎胰島素治療。

S.為17歲白人男性，患有與胰腺功能不全相關的CF(基因型delta F508純合)，14歲時在lumacaftor/ivacaftor治療中在出生一個月時被診斷為胰腺功能不全。他在10歲時進行了第一次OGTT篩查。13歲時，OGTT診斷IGT, 2 h血糖值142 mg/dL (7.9 mmol/L)。實驗室檢查顯示糖尿病自身抗體陰性，血漿糖化血紅蛋白(HbA1C)升高5.7 ~ 6.5% (38 ~ 47.6 mmol/L)。由於患者在過去的一年中表現出臨床狀況的損害，包括預測FEV1百分比(ppFEV1%)和BMI z-score的下降，以及肺部感染數量的增加，我們決定開始使用胰島素。簽署知情同意書後，給予基礎胰島素治療，甘精胰島素0.1單位/Kg/天。經過12個月的甘精素治療後，需要靜脈抗生素治療的肺惡化從每年4次減少到2次，FEV1%和BMI z評分穩定。15歲時，他開始使用Lumacaftor/Ivacaftor聯合調節劑治療[23］．2年來，患者無需靜脈抗生素治療，FEV1%穩定，BMI z評分略有升高。17歲時，在COVID-19大流行封鎖期間，S.出現反複頭痛、腹痛和體重減輕1.5公斤(BMI z-score−2.4)、多尿和多渴。他被我們的囊性纖維化中心收治懷疑是肺惡化。體格檢查顯示脫水、營養不良，胸廓聽診顯示雙側肺尖中野有咯音、羅音及棍棒聲，周圍空氣氧飽和度96-97%。他的母親報告說，他的父親在一個月前因急性心肌梗死突然去世，她還提到對病人的所有護理的堅持程度降低，因封鎖而缺乏體力活動而過度消耗高熱量食物，並且處於激動狀態。實驗室調查顯示血糖380 mg/dL (21.1 mmol/L)，無酸中毒(pH 7.35，碳酸氫鹽23 mEq/L， β -羥基丁酸1 mmol/L)， c肽0.2 ng/mL, HbA1c 12.1% (108.5 mmol/L)。C蛋白反應為32.9 mg/l(正常範圍< 5)，血計數正常。1型糖尿病自身抗體再次檢測，結果為陰性。鼻咽拭子和血清新冠病毒檢測均為陰性。 Intravenous antibiotic therapy with amikacin and meropenem was started with normalization of inflammation markers. His insulin dose before lockdown was 5 units/day (0.10 units/kg/day). Insulin lispro was added to meals (with a carbohydrate ratio of 1 unit per 30 g carbohydrates, a sensitivity of 1 unit per 90 mg/dL) in addition to the increasing of insulin glargine for a total insulin requirement of 17 units/day (0.35 units/kg/day). A glucose monitoring system was started using an intermittent scanning sensor. After about 2 weeks, there was an improvement in glycemic control, ultrafast insulin was discontinued and S. returned to a pre-lockdown insulin dose. During hospitalization the main microvascular complications (i.e., microalbuminuria and retinopathy) were screened and resulted negative. At discharge, a new nasopharyngeal swab test for SARS-CoV-2 was repeated and resulted negative. To date, the insulin dose of S. has remained 0.1 units/kg/day (insulin glargine only), his BMI z-score has improved with a slight increase in FEV1%. Patient data before and after glargine and modulators therapy are presented in Table1．

糖尿病對CF患者的臨床結果有很大的負麵影響。盡管在較小程度上，這也在糖尿病前期改變和糖尿病高危患者中得到證實。鑒別糖尿病前期CF患者可改善或延緩臨床損害[14］．根據ISPAD指引[7]，沒有一致的建議來確定是否所有INDET和IGT患者也應該使用胰島素治療，在之前的ISPAD 2014指南中也是如此[24］．通過其促進蛋白質合成的作用，胰島素被認為可以改善營養和代謝結果，從而改善肺功能，即使在輕度血糖受損的患者中也是如此。IGT狀態表明胰島素缺乏，導致蛋白質分解代謝，從而通過減少膈肌和肋間肌質量和力量對呼吸功能產生負麵影響。早期胰島素治療可以防止這種過度的分解代謝[25］．S在2016年OGTT中出現IGT，雖然沒有明確的開始胰島素治療的適應症，但考慮到其潛在病情的嚴重程度，我們決定對其進行胰島素治療。在開始胰島素治療之前，s經常出現肺部突發症狀，難以增加和維持體重，需要多次住院靜脈注射抗生素治療。胰島素治療開始後，我們報道了肺加重的顯著減少，可能是由於甘精素對合成代謝和呼吸肌力量的積極作用。這一積極趨勢在調節劑治療(Lumacaftor/ Ivacaftor)開始後也得到了證實。在肺功能方麵，s僅在胰島素治療的第一年FEV1有令人鼓舞的增加，隨後由於CF肺損害的自然病史，盡管使用了Lumacaftor/Ivacaftor治療，FEV1出現了持續惡化。在營養狀況方麵，當出現明顯糖尿病時，BMI z評分出現明顯損害。後者可能是其次，因為對治療的依從性差、失去父親，以及由於COVID-19封鎖而缺乏體育活動。在封鎖期間，S的生活方式發生了巨大的變化，決定了缺課和遠離每個人。這證實了IGT狀態是兒童CF患者的一個發育危險因素。此外，在這種情況下，可以想象，甘精胰島素治療有助於保護他免於進一步的臨床惡化，正如我們在前幾年COVID-19大流行中觀察到的那樣。

根據最新的ISPAD指南，胰島素治療是CFRD的標準藥物治療，而在伴有顯著共病的前驅糖尿病CF患者中，如難以維持體重，線性生長不良，頻繁的肺加重或肺功能惡化，則可以考慮選擇胰島素治療。然而，對於CF和前驅糖尿病患者是否啟動胰島素治療仍存在爭議。在糖尿病前期患者中應用胰島素的研究很少，這表明胰島素治療的療效[14，26，27]而不是[9］．然而，後者是一項包括成人和兒童受試者的研究。我們的臨床病例強調了胰島素在早期血糖紊亂的潛在作用，甚至在CFRD診斷之前，在臨床條件受損的年輕患者中。在開始胰島素治療後4年血糖控製出現惡化時診斷為CFRD。這可能與以下幾個因素有關:治療依從性差、肺加重、過度食用高熱量食物和缺乏運動(由於COVID-19大流行封鎖)。有理由推測，早期胰島素治療可以延緩CFRD的發病，使該疾病的臨床病程更加緩慢。然而，沒有足夠的證據來證明我們的假設。關於CF和前驅糖尿病患者的治療策略，需要進一步的觀察性試驗研究來證實早期胰島素治療在糖尿病前驅階段的有效性。實際上，有兩項大型研究正在回答這個問題:“囊性纖維化-胰島素缺乏，早期行動”(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01100892)和“胰島素治療對糖尿病前期囊性纖維化患者蛋白質周轉的影響”(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02496780)。這些研究的結果將闡明對CF患者的前驅糖尿病治療是否能有效延緩基礎疾病的臨床惡化。

在隔離期間，除新冠肺炎外的其他疾病一直沒有出現，患者推遲了定期隨訪，或不擔心自己的症狀會加重糖尿病酮症酸中毒等多種疾病的發病。對於感染covid - 19的糖尿病患者，應仔細監測血糖，因為據報道，這些患者發生酮症酸中毒的風險增加[28］．即使在因COVID-19住院且無糖尿病史的患者中，那些在住院期間血糖水平升高的患者，死亡率也會增加，住院時間也會延長。這些數據表明，將血糖保持在正常範圍內可以減少並發症和死亡率[29］．在兒科患者中，糖尿病、慢性肺部疾病、腫瘤、免疫缺陷、慢性腎功能衰竭和神經係統疾病等合並症可能會增加與COVID-19相關的發病-死亡風險。這些患者不僅麵臨著更嚴重的covid - 19感染過程，而且還麵臨著對基礎疾病管理不善的風險[30.］．為了降低這種風險，即使在大流行期間，也應確保為這些患者提供特定的隨訪途徑。在無法保證定期隨訪的情況下，即使使用遠程醫療等替代途徑，也必須避免對慢性患者的護理中斷。

在這項研究中產生的所有數據都包含在這篇發表的文章及其補充信息文件中。

艾達:

美國糖尿病協會

CF:

囊性纖維化

CFRD-FH -:

囊性纖維相關糖尿病少空腹高血糖

CFRD-FH +:

囊性纖維相關糖尿病加空腹高血糖

麵板:

囊性纖維相關糖尿病

雌性生殖道:

囊性纖維化跨膜電導調節蛋白

殘:

用力呼氣速率在第一秒

台塑:

空腹血糖

糖化血紅蛋白:

糖化血紅蛋白

IGT:

葡萄糖耐量受損

INDET:

葡萄糖耐量不確定

ISPAD:

國際兒科和青少年糖尿病學會

NGT:

正常葡萄糖耐量

OGTT:

口服葡萄糖耐量試驗

ppFEV1%:

百分比預測了第一秒的用力呼氣率

T1DM:

1型糖尿病

2型糖尿病:

2型糖尿病

我們感謝我們的病人和他的家人願意通過分享他的故事來為醫學界和科學界做出貢獻。

作者寫這篇手稿沒有得到任何酬金或資助。

1. Francesco Maria Rosanio和Enza Mozzillo對這項工作做出了同樣的貢獻。

作者及隸屬關係

1. 意大利那不勒斯費德裏科二世大學，轉化醫學科學係，兒科科，小兒糖尿病區域中心

   Francesco Maria Rosanio, Enza Mozzillo, Alberto Casertano和Adriana Franzese

2. 意大利那不勒斯費德裏科二世大學轉化醫學學部兒科囊性纖維化區域中心

   Chiara Cimbalo, Angela Sepe, Valeria Raia和Antonella Tosco

貢獻

e.m.、a.t.、F.M.R.和C.C.撰寫了手稿;F.M.R.和C.C.收集了數據;A.S.和A.C.編輯了手稿;虛擬現實和助理審閱了手稿。作者們閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到全國Mozzillo．

倫理批準並同意參與

不適用。本文不包含任何作者對人類參與者或動物進行的任何研究。

未報告與本文相關的潛在利益衝突。

發表同意書

受試者和他們的護理人員都書麵知情同意發表他們的病例。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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