首次報道x連鎖低汗性外胚層發育不良伴EDA基因半合子C . 1142g > C:意義不明的變異還是新的致病變異?

背景

低汗性外胚層發育不良(HED)是一種影響外胚層起源結構的遺傳疾病。x連鎖低汗性外胚層發育不良(XLHED)是最常見的疾病形式。XLHED的特征是毛發減少、水過少和牙髓炎減退。典型HED的基本特征在兒童時期變得明顯。

在受感染的男性中鑒定出半合子的EDA致病性變異證實了診斷。

案例展示

我們報告一個男性新生兒，其主要臨床特征為x連鎖HED，包括毛發少、牙髓炎和汗液少。基因麵板測序發現，位於X染色體上的EDA基因中存在一個新的意義不確定的半合子錯義變體C . 1142g > C (p.Gly381Ala)，從健康母親遺傳而來。

結論

盡管VUS的潛在功能影響尚不明確，但我們的目標是評估誤義VUS對EDA基因的臨床潛在後果。即使先證者的表型是典型HED的特征，也需要更多具有相同臨床表型和相同基因組變異的患者的報告來考慮這種新型VUS是導致HED的發展的原因。

外胚層發育不良(ED)包括一組巨大且異質性的罕見先天性疾病，起源於發育中的胚胎外胚層的各種組織的結構和功能異常。Pinheiro和Freire-Maia將任何至少兩種外胚層衍生物缺乏或發育不良的情況定義為ED:頭發、指甲、牙齒或小汗腺[1，2］．出生流行率估計約為每1萬例活產7例[1，3.］．

該病最常見的兩種形式是低汗性ED和無汗性ED [4，5］．少汗性外胚層發育不良(HED)的特點是有三種症狀，包括毛發稀疏(少毛症)、牙齒異常或缺失(牙齒缺失或缺牙症)和不能出汗(無汗症或少汗症)[6，7］．

典型的臨床表現還包括皮膚、眼睛、呼吸道和粘膜幹燥，可能是由於幾個外分泌腺體發育不良造成的。HED可伴有麵部畸形(前額隆起、眼下環、鼻外翻和突出的嘴唇)，偶爾也伴有乳頭缺失和體重不足[8，9］．

低汗性ED可遺傳為x連鎖、常染色體顯性和常染色體隱性模式。四種基因(EDA, EDAR, EDARADD, WNT10A)占低汗/無汗外胚層發育不良病例的90% [10，11］．x連鎖低汗性外胚層發育不良(XLHED)是最常見的疾病形式。EDA基因位於Xq12-q13.1，編碼腫瘤壞死因子超家族跨膜型外質異常蛋白(transmembrane type ectodysplasin-A, EDA)，通過EDA- edar (EDA受體)-EDARADD (edar相關死亡結構域)通路負責XLHED [12，13］．．

EDA蛋白在調控外胚層發育通路中的功能，是毛囊和汗腺啟動的關鍵調節因子[13，14］．EDA的各種突變占XLHED病例的絕大多數。最常見的變異類型是誤讀/胡說八道[12，15］．

我們報告了一個3個月大的XLHED男孩，通過下一代測序(NGS)檢測到一種EDA基因中具有不確定意義(VUS)的新型半合子錯義變體。

一個3個月大的白人男嬰因出汗減少、皮膚幹燥和頭皮毛發缺失而被推薦到我們的觀察。遺傳性疾病的家族史不顯著。母親的麵部特征、頭發、牙齒、皮膚和指甲似乎都很正常。他的父母都是健康的，沒有患病，他是第二個孩子。第一個孩子是一個健康的女嬰。

正常妊娠後自然分娩，無分娩相關和圍產期並發症。1 min和5 min時Apgar評分分別為8和9。出生體重2390克(第4百分位)，體長47厘米(第12百分位)，頭圍33厘米(第19百分位)。

體格檢查顯示:舟頭畸形，前額突出，前額隆起，眼下環，遠視過度，內眥褶皺，鼻外翻，鼻梁凹陷，嘴唇突出。上、下眼瞼睫毛稀疏。頭皮上的頭發和眉毛都不見了。皮膚薄，蒼白，幹燥和去角質濕疹性皮炎普遍存在，特別是在頭皮。眼周和口周皮膚呈線狀褶皺，色素沉著。1)．父母說他們眼睛幹澀。Bayley II量表神經運動和智力發展指數評分正常。

腹部和大腦超聲篩查未發現異常，常規心電圖和超聲心動圖評價正常。

通過下一代測序(NGS)對外周血中提取的基因組DNA進行分子遺傳學研究。行多基因外胚層發育不良檢查，包括EDA、EDAR、EDARADD、EDA2R、TRAF6、NFKBIA、CDH3、WNT10A。分析發現位於X染色體上的EDA基因存在半合子型變異NM_001399.4: C . 1142g > C (p.Gly381Ala)。該變異被檢測為家族分離，顯示雜合母係狀態。母親沒有表現出任何HED的跡象。

在先證者的父親和兄弟姐妹中沒有發現相同的變異。譜係分析顯示x連鎖的遺傳模式。2)．

我們利用軟件規模不變特征變換(SIFT)， DANN, DEOGEN, MutationTaster分析了矽片中的變異，以預測人類蛋白質中可能的有害變異。聯合注釋依賴耗盡(CADD)是另一種用於幫助評估變體潛在致病性的算法，它顯示該變體的得分為26,9。

我們建立了一個多學科隨訪:眼科評估，聽力篩查和視覺誘發電位在5個月時正常。

以下的體格檢查顯示牙齒延遲出牙:15個月時隻有兩個小的錐形犬齒出現。

最後一次臨床評估是在24個月大時進行的，持續體重增加甚微(第3 centile)，排汗能力下降，熱耐受不良，慢性濕疹性皮疹，特別是在臉上，眶周皮膚起皺，伴有Dennie-Morgan眶下皺襞。

口腔內檢查發現嚴重的少齒症，隻有兩個錐形前牙出疹和寬的中線縱裂(圖。3.)．

為改善有限的咀嚼功能能力，計劃進行正畸治療。

神經精神運動隨訪及Bayley II量表智力發展指數評分均在年齡正常範圍內。

HED的分子發病機製尚不完全清楚。EDA是負責x連鎖HED的基因[6］．典型的HED通常在嬰兒後診斷，表現為典型的少毛症、少汗症和牙髓炎。在男性先證者中，根據上述特征建立了經典HED的診斷。

如我們的患者所觀察到的，生長異常(以體重不足來衡量)在患有XLHED綜合征的兒童早期就出現，並持續到青春期[16］．導致這些異常生長模式的原因尚不清楚。除了唾液腺功能障礙外，齒少症可能會阻礙足夠的熱量攝入，並可能是體重增加受損的多種原因之一[17，18］．

半合子的EDA致病變異或雙等位基因的鑒定EDAR，EDARADD或WNT10A致病變異證實了診斷[6，19］．

EDA突變被認為是一種遺傳條件，沒有明確的基因型-表型相關性[15，20.］．Burger和Schneider(2014)認為常見EDA基因型與XLHED表型之間存在可重複的關聯。對EDA突變進行係統定位，並對可量化的臨床數據進行評估，可能有助於區分致病基因突變與允許殘留外質異常蛋白A活性的基因突變[15，21］．多基因組也包括EDA，EDAR，EDARADD，WNT10A可能對鑒別診斷有用。

已鑒定出不同的致病變異EDA［19，22］．在我們的研究中報告的錯義變體是新的，在國際文獻(PubMed/Medline)、人類基因和遺傳疾病目錄(OMIM)、基因組聚集數據庫(GnomAD)、ClinVar和人類基因突變數據庫中都沒有報告。

根據美國醫學遺傳學和基因組學學院，這種遺傳變異目前被認為是VUS。

VUS可能致病，也可能不致病，也可能與異常表型的風險增加有關;對意義不確定的變異的鑒定並不能確認或排除診斷。VUS不符合歸類為致病性或良性的標準[23］．

盡管我們研究中報道的變異被描述為具有不精確的潛在功能影響的VUS，但使用的預測工具提示有潛在的病理影響。

據我們所知，這是XLHED中VUS的第一篇報道，它可能證明了由X染色體上的半合子變體C . 1142g > C引起的EDA基因突變可以導致XLHED的臨床譜。因此，考慮到先證表型，不能排除在基因EDA中發現的半融合症變異的致病作用。

此外，隻有男性半合子會受到這種x連鎖疾病的影響，是臨床正常的雜合子女性，因為它發生在絕大多數的XLHED病例中，包括基因突變。

總之，盡管我們知道許多與HED發展有關的遺傳變異，但最新的研究技術如NGS可以增加我們對遺傳病因學的認識。

我們認為描述和表征一種新的EDA變體是有用的，因為我們希望進一步研究EDA蛋白正常和異常功能的影響，從而更好地了解這一組ED。

即使先證者的表型是典型HED的特征，也需要更多具有相同臨床表型和相同基因組變異的患者的報告來考慮這種新型VUS是導致HED的發展的原因。

如果得到其他報告的證實，這種新的C . 1142g > C (p.Gly381Ala)突變可能擴大與HED發展有關的基因突變譜。

未來的研究必須闡明可能導致EDA基因突變的基因組和表觀基因組易感因子。

本報告中使用的臨床數據可根據合理要求從通訊作者處獲得。

作者聲明他們沒有資金來源。

作者和隸屬關係

1. 意大利巴勒莫Sofia-Cervello Villa醫院新生兒重症監護室

   馬裏奧·圖米內洛，安東內拉·甘米米，費德裏科·馬蒂納和比安卡·麗Giuffrè

2. 健康促進和婦幼保健科學部" G。D’alessandro”，巴勒莫大學，巴勒莫，意大利

   梅拉尼婭·瓜爾迪諾和喬瓦尼·科塞洛

貢獻

GA、MF、GM起草稿件，參與案件管理。TM和GLB負責此案。CG協調研究並參與設計。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到費德裏科•Matina．

倫理批準和同意參與

不適用。

發表同意書

本報告及相關圖片的發表須征得患者父母的書麵知情同意。書麵同意書的副本可供查閱。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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