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通過新生兒篩查檢測到的肉堿棕櫚酰轉移酶1A新突變為中國一例症狀前病例:一例報告

beplay怎么下载安装體積47文章編號:154（2021）引用這篇文章

一個修正本文發表於2021年9月21日

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摘要

背景

肉堿棕櫚酰轉移酶1A (CPT1A)缺乏症是一種罕見的線粒體脂肪酸氧化(FAO)疾病，可導致低酮性低血糖和肝性腦病。它是由基因突變引起的CPT1A．到目前為止，中國僅報道了兩例有症狀的CPT1A缺陷病例。

案例展示

1例新生兒男性，無疾病相關臨床表現，通過新生兒篩查診斷為CPT1A缺陷。串聯質譜檢測到遊離肉堿水平升高，C0/(C16 + C18)比值顯著升高，隨後通過基因序列分析發現CPT1A突變。醫生建議患者采用低脂高蛋白飲食，並定期隨訪。在此後三年的隨訪中，患者表現出正常的生長速度和發育裏程碑。全外顯子組序列在患者中發現了兩種突變，C .2201 T > C (p.F734S)和C . 1318g > A (p.A440T)。此前報道的C .2201 T > C突變遺傳自他的父親，而C . 1318g > A突變則遺傳自他的母親。原始序列編碼的氨基酸殘基在不同物種中高度保守。通過分子建模分析，這些突變輕微地改變了蛋白質的三維結構，這表明它們可能是致病的。

結論

這是中國首例基於遊離肉堿診斷水平的新生兒篩查發現的CPT1A缺陷病例。3年隨訪提示，早期診斷和飲食管理可改善CPT1A患者的預後。此外，我們還發現了一個新的突變c.1318G > aCPT1A,和一個可能是中國血統特有的突變C. 2201 T > C。我們的研究擴大了這種罕見疾病的基因譜，為家庭遺傳谘詢和產前診斷提供了基礎。

背景

肉堿棕櫚酰轉移酶1A (CPT1A, EC# 2.3.1.21)缺乏症是一種罕見的肉堿循環常染色體隱性遺傳疾病(mim# 255120) [1］．它是由編碼CPT1A的基因突變引起的，該基因位於染色體11q13.3。1)(2］．這種酶對於長鏈脂肪酸酰基輔酶a酯運輸到線粒體中進行隨後的β -氧化至關重要。CPT-1A活性的喪失會降低線粒體內脂肪酸-氧化底物水平，從而影響能量生成[1］．因此，CPT1A缺乏的患者在長時間禁食後通常會出現低酮性低血糖和肝性腦病。據報告，通常在出生後18個月內發病，隨後出現各種症狀，包括低酮症低血糖、嗜睡和癲癇發作[3.］．在本報告中，我們報告了中國首例通過新生兒篩查發現的CPT1A缺陷症狀前病例，並發現了一種新的突變。此外，我們還發現了一種與這種疾病相關的新突變。

圖1
圖1

(一)家族譜係圖。(B)基因組定位基因:11q13.3(碳氫鍵)DNA分析結果:(C)患者攜帶2201 T > C突變。(D)其父親攜帶2201 T > C突變。(E)他的母親:正常。(F)攜帶1318t > C突變的患者。(G)他的父親:正常。(H)其母親攜帶1318t > C突變。(我)多種比對分析表明突變位點的氨基酸序列具有較高的進化保守性

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案例展示

臨床病史

在我院正常妊娠順產出生的一名男嬰，是他父母唯一的孩子。胎齡39周，Apgar評分10/ 1,10 / 5,10 /10，出生體重3500 g。從嬰兒身上采集足底血(三滴)，滴在濾紙(Whatman S&S903)上，在出生第3天進行新生兒篩選測試，包括串聯質譜(MS/MS)。該男孩在出生30天時，因電話檢測結果異常被召回重新檢測(沒有具體報道)。44 d時，結果顯示血遊離肉堿(C0)水平升高128.1 mmol/L (ref < 50 mmol/L)， C0/(C16 + C18)比值升高512.4 (ref < 42)。這些異常結果在出生後第51天再次檢測時得到證實，結果顯示遊離肉堿為65.86 mmol/L (ref < 100 mmol/L)， C0/(C16 + C18)比值顯著升高為1423.97 (ref < 100)，與CPT1A缺陷一致[3.］．根據這些結果，男孩接受了徹底的檢查。頭顱MRI未見明顯異常，超聲心動圖正常。尿有機酸檢查2次均無異常。血液樣本的實驗室結果為:pH值為7.4;基礎過量，4.9 mmol/L(參考4.0-2.0 mmol/L);碳酸氫鹽，18.4 mmol/L(參考21.8-26.2 mmol/L);銨，29.2 mmol/L (ref < 47 mmol/L);乳酸，2.9 mmol/L(參考0.5-2.2 mmol/L);血栓細胞333 × 109/L(參考160-3609/ L);血紅蛋白，111克/升(參考110-160克/升);堿性磷酸酶，306 IU/L(參考55-425 IU/L);丙氨酸氨基轉移酶38.7 IU/L(參考5-50 IU/L);膽紅素，52.2 μmol/L(參考0-24 μmol/L);肌酸激酶，82 U/L(參考50-310 U/L);肌酸激酶同工酶MB, 30.5 U/L(參考0-25 U/L);血糖4.6 mmol/L(參考3.3-5.5 mmol/L)。3天後再次進行血檢，治療後結果恢複正常。當acylcarnitine恢複正常後，患者出院。CPT1A缺陷的診斷被考慮並通過基因序列確認(MyGenostics, Beijing, China)。

建議患者采用低脂高蛋白飲食(沒有精確的比例)，並定期隨訪。建議食用深度水解奶粉、棕櫚油等富含中鏈脂肪酸的食品。在早期的情況下，當他生病時，低血糖是通過早期的葡萄糖輸注幹預預防的。每3個月，由專家對患者進行檢查，以評估其是否因與CPT1A缺陷相關的低酮性低血糖可能發作而遭受神經損傷。無運動遲緩和肌張力減退。在12個月大的時候，這個男孩已經能走路和說話了。在此後的3年隨訪中，他的精神運動發展與他的年齡相適應。

分子遺傳學研究

CPT1A(集合基因:ENST00000110090)經患者父母書麵知情同意後進行測序。結果顯示，外顯子18和11中分別出現C .2201 T > C (p.F734S)和C . 1318g > A (p.A440T)兩種突變。然後對患者的父母進行這些突變的家庭篩查。結果顯示，C .2201 T > C突變遺傳自其父親，而C . 1318g > A突變遺傳自其母親。1B,碳氫鍵)。這些變異沒有在SNP數據庫中列出(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/)、人類基因突變數據庫專業人員(http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php)．然而，c2201 T > C曾在中國一例CPT1A缺陷病例中被報道過[4，而c.1318G > A之前沒有報道過。根據PolyPhen2 (http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)， C .2201 T > C突變被預測為“可能具有破壞性”(得分，0.995)，C . 1318g > A突變被預測為“可能具有破壞性”(得分，0.875)，這表明這兩種突變都可能導致疾病。序列數據顯示，在我們的患者中檢測到的兩種突變都是導致p.F734S和p.A440T替換的錯義突變。進一步，我們通過分子建模來預測這些突變對CPT1A蛋白結構的影響(圖。2)．我們發現，Thr440替換為Ala440會導致Thr440- met436之間增加一個氫鍵，而Ser734替換為Phe734會導致Ser734- phe549之間失去疏水鍵力。由於氫和疏水鍵在維持蛋白質空間構象和穩定性方麵起著重要作用，這些細微的空間結構變化可能會影響蛋白質的功能。這些數據表明，導致這些替換的突變可能不是多態性，而是致病突變。

圖2
圖2

野生型和p.A440T/p的三維結構。F734S CPT1A蛋白預測軟件。(一)之前p.A440T突變。(B)後p.A440T突變。(C)之前p.F734S突變。(D)後p.F734S突變。(綠色虛線為氫鍵，紅色虛線為疏水鍵)

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討論

CPT1A缺乏是一種罕見的影響脂肪酸氧化(FAO)的代謝性疾病，在大多數情況下，患者隻有在出現臨床症狀後才被診斷。大多數患者在2歲時出現這些症狀，由禁食或疾病引起的低酮症性低血糖[5］．這通常伴有肝功能障礙;亦可能出現短暫性脂血症及腎小管酸中毒[1］．我們的患者在3天大時進行了新生兒篩查，早期檢測到CPT1A缺乏的指標，即遊離肉堿增加和C0/(C16 + C18)比值顯著增加。基因序列分析證實了CPT1A缺陷的診斷。建議飲食管理和避免長時間禁食以改善患者的臨床預後[5］．因此，到目前為止，我們的患者發育正常，沒有嚴重的代謝危機。提示該病的早期診斷對預後至關重要。

CPT1A缺陷是由基因編碼突變引起的CPT1A。分析CPT1A是準確診斷的必要條件。到目前為止，已有超過30個突變CPT1A，對CPT1A缺陷負有責任，已被確認[6］．我們的患者攜帶兩種錯義突變C .2201 T > C (p.F734S)，此前曾在一名中國患者中報道過[4和c.1318G > A (p.A440T)，一種新的突變。CPT1A中734和440位點的氨基酸殘基在牛、雞、黑猩猩、山羊、馬、豬、大鼠和獼猴中高度保守。1I)，提示這些位點在CPT1A的正常功能中起關鍵作用。根據預測軟件的分析，這些突變並不表現為多態性，而更有可能是致病突變。

根據表中地理區域，我們列出了目前報告的CPT1A突變1．除了c.2129G > a和c.1436C>T外，大多數突變似乎都是獨特的或僅局限於少數係譜。[2］．而c.2129G > A (p.G710E)是一種與疾病嚴重程度相關的純合突變，主要在美國阿拉斯加人和胡特人人群中發現[19］．c.1436C > T突變(p.P479L)在加拿大北部、格陵蘭島、哥倫比亞以及阿拉斯加土著人口中更為常見[20.］．在這些人群中，大多數受影響的個體都是這種變異的純合子[20.］．p.P479L致病性變異通常被認為是非致病性的，其殘餘酶活性相對較高，但仍與嬰兒死亡率有關[18，21］．外顯子和多外顯子缺失的報道很少[17］．在其他地區，這種疾病的發病率似乎相當低。這種區域差異的真正含義仍然未知。迄今為止，中國僅報道了兩例CPT1A缺陷病例[4，8]，兩者均在患者(> 1歲)出現低血糖症狀後診斷，隨後出現腹瀉和發熱。此外，致病的基因幾乎完全異質性CPT1A每個受影響家庭的變異表現出新的變異CPT1A［1］．因此，整體分析CPT1A需要確認新生兒篩查異常，需要仔細解釋異常基因型的致病性質[7，9］．p.F734S突變曾在1例中國雜合子基因突變患者中報道過，可能是中國特有的。

表1報道的CPT1A致病變異
全尺寸表

不同的突變導致不同的結構和功能變化。錯義突變p.A275T, p.A414V, p.Y498C ofCPT1A位於遠離活性位點的位置，主要影響蛋白質本身和/或酶-底物複合物的穩定性，從而降低了催化效率。相比之下，突變體p.G709E和p.G710E影響甘氨酸殘基，甘氨酸殘基對催化位點的疏水核心結構和CPT亞型的鏈長特異性至關重要，在不影響酶定位和穩定性的情況下，極大地損害了CPT1A的催化功能[22］．像p.R357W, p.L484P和p.C304W這樣的突變與蛋白質穩定性下降有關。p.C304W, p.P479L和p.delR395可使CPT1A失活[18］．p.P479L變異影響酶的丙二酰輔酶a結合位點，導致CPT1A活性降低25% ~ 50%。另一項研究發現，突變體p.E360G導致CPT1A蛋白水平下降[11］．據報道，CPT1A中保守的精氨酸和色氨酸突變會降低酶活性，如Arg388、Arg451、Trp391和Trp452。總的來說，所有導致功能或穩定性喪失的CPT1A突變都存在於c端催化結構域(123-773 aa) [23］．我們的患者是誤義突變，導致p.F734S和p.A440T替換。通過三維建模證明突變p.F734S和p.A440T可能改變蛋白質的空間結構，從而影響蛋白質的功能。

因此，新生兒篩查項目非常重要，該項目允許在新生兒分解代謝時，在幹燥全血斑點中早期發現代謝標誌物[3.］．新生兒CPT1A缺陷篩查現在在美國32個州是強製性的，在另外16個州和加拿大5個省也可進行[24］．在意大利，自2016年以來，在全國範圍內對約40種遺傳代謝性疾病實施了強製性的新生兒擴大篩查[25］．然而，CPT1A缺陷篩查並不包括在中國每個省份的新生兒篩查計劃中。常規的新生兒代謝篩查項目包括苯丙酮尿症、先天性甲狀腺功能減退症、遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症、先天性腎上腺增生症、地中海貧血和新生兒聽力篩查。自2016年以來，中國中部(湖北省)新生兒篩查項目將采用質譜/質譜技術篩查脂肪酸氧化障礙納入其中，目前已對12萬多名新生兒進行了檢測。我們采用的MS/MS掃描(API3200MD,AB, America)方法為多反應監測(MRM)。但湖北省目前僅建立了5個大型新生兒篩查中心，部分地區反饋機製不完善，可能導致篩查時間過長、診斷延誤。如果出現異常結果，孩子將被轉到兒科內分泌科醫生進行進一步檢查。

CPT1A缺陷的特征是所有酰肉堿的合成顯著減少，以及新生兒篩查血斑上遊離CO和C0/(C16 + C18)水平增加。MS/MS用於檢測遊離肉堿與C16 + C18比值升高，這是CPT1A患者的特征[3.］．尿液有機酸在急性危險期及隨後幾天顯示十二氧化二酸水平升高[13］．本例尿有機酸檢查結果正常，可能非急性期。在這個病例中，在出生後3天采集足底血，30天出現異常，這是一個漫長而危險的時間。我省新生兒篩查檢查時間有待改進。

根據澳大利亞、德國和美國新生兒篩查項目的數據，CPT1A缺陷的發生率可能低至1:75萬至1:20 00萬[26］．阿拉斯加新生兒篩查項目中CPT1A c.1436C > T突變患病率較高[27］．有證據表明，帶有這種變異的純合子嬰兒的空腹耐受性受損[28]和嬰兒死亡風險增加[7］．c. 1436 c > T突變152例純合子嬰兒中有5例死亡，219例雜合子嬰兒中2例死亡，245例非攜帶者中0例死亡。在一項對具有全基因組高覆蓋率序列的北極人口的研究中，CPT1A變體被確定為有害的，並與周邊北極人口的嬰兒死亡率增加有關[21］．到目前為止，中國隻有兩例無死亡病例。本病例是中國首例通過新生兒篩查發現的症狀前CPT1A缺陷病例。隨著新生兒MS/MS篩查在全國範圍內越來越全麵，檢出率可能會更高。

CPT1A缺乏是一種長鏈脂肪酸氧化紊亂。大多數個體的殘酶活性為1-5% [23］．當能量需求增加時，臨床表現通常出現在伴有發熱或胃腸道疾病的個體;症狀通常很快出現。應避免長時間禁食，或應提供足夠水平的葡萄糖，特別是在發燒或胃腸道疾病期間。即使在CPT1A缺乏的個體中未見不良藥理反應的報道，也不應給予丙戊酸和水楊酸等具有潛在肝毒性的藥物[2］．以往的報道表明，嚴格的飲食習慣可使缺乏cpt1a的嬰兒過上正常生長發育的健康生活[3.］．與上述報道一致，我們的患者早期診斷，及時幹預，生長趨勢正常。然而，這種疾病可能沒有臨床試驗。新生兒代謝篩查對早期診斷和治療很重要。考慮到這種方法的簡單性，它可以在全國範圍內實施。此外，在目前的情況下，建議父母進行遺傳谘詢，如果他們希望再生一個孩子。

結論

總之，我們使用MS/MS進行新生兒篩查來診斷症狀前新生兒的CPT1A缺陷。早期診斷和飲食管理改善了患者的預後。因此，未來需要在全國範圍內擴大新生兒MS/MS篩查的範圍，提高檢測時間的速度，完善反饋機製。此外，我們還發現了一個新的突變c.1318G > aCPT1AC .2201 T > C突變可能是中國人獨有的。因此，我們的發現擴大了這種罕見疾病的基因譜，為家庭遺傳谘詢和產前診斷提供了基礎。

數據和材料的可用性

本研究中使用和分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

改變曆史

縮寫

CPT1A:

肉堿palmitoyltransferase 1

糧農組織:

脂肪酸氧化

女士/小姐:

串聯質譜

MRM:

多反應監測

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下載參考

確認

我們感謝患者及其家人的貢獻。

資金

這項研究沒有得到任何基金支持。

作者信息

作者和聯係

  1. 中華人民共和國武漢，華中科技大學同濟醫學院，湖北省婦幼保健院兒科

    甘毅，俞飛，方海寧

  2. 中華人民共和國武漢市新生兒遺傳代謝病篩查與治療中心

    俞飛，方海寧

作者
  1. 易幹
    看來作者出版物

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  2. 範昱
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  3. 海寧方
    看來作者出版物

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貢獻

YG撰寫了手稿並研究了數據。HF研究了數據，並對手稿做出了貢獻。FY指導並監督了這項研究。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到海寧方．

道德聲明

倫理批準和同意參與

本研究經湖北省婦幼保健院倫理委員會批準。所有參與者都給予了書麵知情同意參加本研究。

同意出版

這家人已經書麵同意發表案件報告。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

額外的信息

出版商的注意

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權利和權限

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再版和權限

關於這篇文章

通過CrossMark驗證貨幣和真實性

引用這篇文章

甘豔，於芳，方宏。通過新生兒篩查檢測到的肉堿棕櫚酰轉移酶1A新突變為中國一例症狀前病例:一例病例報告。斜體字J Pediatr47154(2021)。https://doi.org/10.1186/s13052-021-01094-5

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關鍵字

  • 肉堿棕櫚酰轉移酶1A缺乏
  • 串聯質譜
  • 基因突變
  • 新生的屏幕
  • 病例報告

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ISSN: 1824 - 7288

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