擴大懷特-薩頓綜合征的神經和行為表型:一個病例報告

背景

White-Sutton (WHSUS)是最近發現的一種由POGZ基因突變引起的綜合征。迄今已報告約70例患者。智力障礙、張力減退、行為異常、自閉症和典型的麵部畸形被認為是WHSUS特征;然而，仍有少數患者接受全麵的心理測量、行為和神經學檢查。在這篇報道中，我們描述了一名新的WHSUS患者的兒童、畸形、神經、心理測量和行為表型，這是由於一種新的雜合POGZ突變，突出了獨特的癲癇表型和認知模式。

案例展示

患者為一名8歲女童，表現為肌張力減退、運動和語言障礙，麵部特征明顯。WHSUS的診斷是在POGZ基因中發現p.Asp828GlyfsTer36 (c.2482dupG)的新生變異之後進行的。患者表現出獨特的神經表型，在6個月大的時候出現陣發性非癲癇性事件，在1歲大的時候出現腦電圖異常，但沒有臨床發作的證據。心理和行為測試顯示中度智力和溝通障礙，輕度自閉症譜係障礙和視覺運動整合障礙。

結論

這是第一例在同一患者中同時出現陣發性非癲癇性事件和無癲癇性異常腦電圖的WHSUS病例。結合現有的文獻數據，這一觀察結果表明，陣發性非癲癇性事件可能比預期的更頻繁，這一特征屬於WHSUS表型譜。自閉症是WHSUS的一種已知的共病，但仍缺乏研究。具體的臨床測試也可以幫助發現輕度自閉症表型，並更好地確定自閉症在pogz相關綜合征中的患病率。應該特別注意諸如刻板印象、社交退縮和多動症等症狀，當這些症狀出現時，應該被認為是自閉症症狀的可能跡象。神經和行為表型的解剖對於針對患者需求的個性化治療至關重要。

White-Sutton (WHSUS, mim# 616364)是最近發現的一種由POGZ(帶有鋅指結構域的pogo轉座元件衍生蛋白)基因突變引起的綜合征，該基因編碼一種多結構域核蛋白，調節染色質重塑、染色體分離和有絲分裂進程，使大多數細胞過早退出有絲分裂，導致神經原性祖細胞減少[1，2］．

WHSUS的特征是發育遲緩、智力障礙、張力減退、行為異常、自閉症和典型的麵部畸形[3.］．患者還可能出現身材矮小、小頭畸形、腦畸形、斜視、視力障礙、聽力喪失和胃腸道紊亂，如進食困難、胃食管反流和便秘[4］．WHSUS的具體神經心理學模式的定義仍在進行中。最近一項對19名受WHSUS影響的受試者的回顧性研究概述了智力效率的差異，從學習障礙到嚴重的智力缺陷，以及包括焦慮、刻板印象、社交退縮和多動在內的行為障礙。其中，語言、注意力、執行力和社交能力受損最為嚴重。5］．研究人員強調，隻有少數WHSUS患者接受了特定的心理測量測試，能夠區分智力和學習障礙，其中很少人進行了行為測試[5］．事實上，在WHSUS隊列的第一次神經心理學評估中，隻有一名患者被專門測試為自閉症。

WHSUS的癲癇表型是一個值得進一步研究的附加臨床特征。據我們所知，文獻中僅報道了14例WHSUS合並癲癇的患者。7例患者有醫療報告和腦電圖[4，6，7，8];其中，1名受試者描述了陣發性非癲癇性事件[72例受試者腦電圖異常，無臨床癲癇發作[6)(表1)．在同一受試者中，陣發性非癲癇性事件與無臨床發作的異常腦電圖同時存在的情況，迄今為止從未被描述過。

在這裏，我們報告了一名新的WHSUS患者的兒童、畸形、神經學、心理測量學和行為表型，由於一種新的雜合POGZ突變，突出了獨特的癲癇表型，特征為陣發性非癲癇事件和無癲癇發作的腦電圖異常，以及認知模式。

該患者是兩個白人非血緣父母的第二個孩子。她是剖宮產出生的，圍產期無異常。她姐姐患有選擇性緘默症。自出生後的第一個月，患者出現張力過低，從而導致發育裏程碑的延遲，因為她在12個月時可以在沒有支撐的情況下坐下，在22個月時可以獨立行動第一步。這個孩子在13個月大的時候說出了她的第一個單詞，但從未獲得適當的語言技能。4歲時獲得腸和膀胱克製。在3和6個月大時，患者經曆了兩次陣發性非癲癇性事件，其特征是下肢和上肢僵硬，對外界刺激的反應減弱和眼睛偏斜，持續數秒。此時(6個月)的第一次睡眠腦電圖(EEG)顯示背景腦活動緩慢，無癲癇異常(圖1)。1A). 14個月時進行的腦電圖顯示，在兩個枕部區域出現罕見的尖峰和波複合體，流行於右半球(圖1)。1B). 3歲時進行的腦磁共振(MRI)顯示側腦室和額顳頂葉腦脊液間隙增大，並伴有皮質萎縮。在我們8歲的第一次評估中，這個女孩參加了小學第一年的特殊教育項目，並實踐了行為療法。畸形表現為額高闊、雙顳部狹窄、眼距過長、上斜長瞼裂、麵中部發育不全、鼻梁寬、鼻前傾、舌突出、大造口、門牙分離、第五指側指畸形、第4趾短指和側指畸形、鞋隙畸形。她還出現內斜視和背側高後凸。聽力功能未受影響。未發現心髒或胃腸疾病。BMI z分數為1.84。身高和頭圍正常。染色體微陣列分析未見異常。使用下一代測序對神經發育障礙進行的多基因分析顯示，POGZ基因(NM_015100.3)中存在p.Asp828GlyfsTer36 (c.2482dupG)的新生變異，目前文獻中尚未描述。 The mutation, not reported in the population database (ExAC, EVS, 1000 genome project), causes a frameshift and a premature stop codon at the amino acid 864 over a protein length of 1410 amino acids and is considered as potentially pathogenetic according to the recommendations of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) [9］．患者接受了深入的神經學和精神病學評估，以更好地確定腦電圖、神經心理學和行為表型。近期病史中無臨床發作。睡眠腦電圖顯示雙半球中心-顳區出現尖銳的波。1C).神經係統檢查時，肌張力、深部肌腱反射、顱神經和小腦功能均保留。觀察到他步態笨拙。患者表現出模仿語言、刻板的手部動作、調節不良的眼神接觸、重複行為和限製社交。運動技能缺乏精細動作。為評估行為障礙和精神病理風險的存在，對父母進行了以下問卷調查，結果為正常得分:畸形行為檢查表(ABC) [10]，探索與易怒/躁動/哭泣、無精打采/社交退縮、刻板行為、多動/不遵從和不恰當言語相關的項目;康納氏父母評分量表[11，探索注意缺陷/多動障礙;及6-18歲兒童行為核對表[12］．

六個月大時的腦電圖(一個)， 14個月(B)和8歲(C）

全尺寸圖像

兒童自閉症評定量表-第二版標準版(CARS-2-ST) [13總分為28.5分，診斷為自閉症譜係障礙的最低症狀;學生在“與人交往”、“物件使用”和“味覺、嗅覺和觸覺的反應和使用”這三個科目上遇到的困難最大。社會反應量表[14)表現為病理總t評分，“社會意識”、“社會動機”和“行為習慣”區域嚴重受損。視覺運動整合發育測試(VMI)顯示視覺運動整合缺陷(VMI t分= 69，第2百分位)。適應性水平，通過Vineland-II問卷探索[15]的偏差商為81(第10百分位)，其中“溝通區域”的偏差率明顯下降。這一結果與萊特- r測驗智力評價結果一致[16]，顯示智商(IQ)為60，流動推理商為50，暗示有中度認知障礙。問卷調查的兒童睡眠障礙量表(SDSC)和兒科行為喂養評估量表(BPFAS)排除睡眠和飲食障礙(表1)．

2015年，POGZ基因突變被確定為發育障礙的一種新的遺傳原因[17，18］．從那時起，文獻中報道了大約70個人有不同程度的智力殘疾和明顯的麵部特征。然而，關於全表型譜、預後和基因型-表型相關性的數據仍不完整。

本病例進一步定義了pogz相關綜合征的突變和臨床譜。除了典型的麵部特征、張力減退、認知障礙和語言障礙之外，她的一些臨床病史也應該被強調。在她的早期生活中，患者經曆了兩次陣發性非癲癇性事件，腦電圖正常，後來出現腦電圖異常，但沒有臨床癲癇發作。到目前為止，同一患者同時發生陣發性非癲癇性事件和無癲癇發作的腦電圖異常的情況在文獻中還未見報道。1例意大利患者報告了陣發性非癲癇性事件[7]:該患兒在4個月大時出現陣發性發作，表現為上肢過伸，精神運動驟停伴眼球偏斜，腦電圖正常，隨後在2歲時出現需要治療的癲癇發作。作者推測，陣發性非癲癇性事件可能是WHSUS中罕見的發現[8］．本病例與該患者在出生後第一個月發病年齡相同，均為陣發性非癲癇性事件，神經係統症狀表現為上下肢僵硬、對外界刺激反應減弱和眼偏斜。與前一例不同的是，我們的患者沒有出現癲癇。然而，腦電圖異常從14個月開始登記。在其他兩名WHSUS受試者中描述了無癲癇的異常腦電圖[6)(表1)．這些觀察表明，驚厥發作和腦電圖異常之間的分離在WHSUS患者中可能比預期的更普遍，這一特征屬於廣泛的WHSUS表型譜。陣發性非癲癇性事件的正確診斷對於避免不必要的藥物幹預和確定神經學預後至關重要。本病例與其他WHSUS患者的陣發性非癲癇性事件或無癲癇發作的腦電圖異常之間的比較沒有顯示出明確的基因型-表型相關性。導致過早停止密碼子的突變位於鋅指結構域(本例)，即富含脯氨酸的結構域[7和DDE轉座酶結構域[6］．目前的情況與Ferretti及其同事所描述的情況相同[7陣發性非癲癇性事件的發生和皮質萎縮的存在;然而，這裏描述的兒童表現出較溫和的神經表型，沒有小頭畸形。兩名患者都被診斷為自閉症。Stessman及其同事報道的無臨床癲癇的腦電圖異常患者[6]表現出一種不同的神經係統受損傷，一種受語言技能退化、嚴重的行為問題和小頭畸形的影響，另一種受語言技能受損較輕和正常頭圍的影響。沒有提供大腦MRI細節。兩名患者都沒有受到自閉症的影響。

與文獻數據相比，本案例證實存在一種以內化問題、智力和溝通缺陷為特征的行為特征[4，5］．此外，行為評估突出了輕度自閉症譜係的發生。值得注意的是，這種情況是通過神經精神病學臨床評估和特定診斷測試(兒童自閉症評分量表和社會反應量表)來診斷的，而向父母發放的通用問卷評估了行為障礙，包括社交退縮、刻板行為和溝通問題，但沒有揭示令人擔憂的因素。這一觀察結果表明，WHSUS患者值得對自閉症進行特定的評估，問卷調查是指導臨床醫生進行自閉症臨床診斷的有用工具。自閉症是WHSUS的一種已知的共病，但仍缺乏研究。具體的評估也有助於發現輕度自閉症表型，並更好地確定自閉症在pogz相關綜合征中的患病率。一個完整的神經心理學評估應該被提出，不僅要提前發現微妙的自閉症症狀，而且要正確診斷其他可能的行為障礙。

最後，WHSUS患者出現精細運動技能障礙。我們的數據表明，精細運動技能缺陷可能是視覺運動整合缺陷的結果，而不是一般的運動障礙。

總之，驚厥發作和腦電圖異常之間的分離表明，對所有受WHSUS影響的患者進行定期神經係統評估和腦電圖監測的重要性。所有患者還應接受神經心理學評估和特殊測試，以提前發現自閉症譜係障礙，根據患者的需要定製個性化治療。應該特別注意諸如刻板印象、社交退縮和多動等症狀，當這些症狀出現時，應該被認為是自閉症症狀的可能跡象，而不是非特定的行為障礙。

數據共享不適用於本文，因為在當前的研究中沒有生成數據集。在這項研究中分析的所有數據都包含在這篇發表的文章中。臨床數據可在費德裏科二世大學醫院婦幼保健科的患者臨床記錄中查閱。

WHSUS:

White-Sutton綜合症

POGZ:

具有鋅指結構域的Pogo轉座元件衍生蛋白

腦電圖:

腦電圖

ACMG:

美國醫學遺傳學與基因組學學院

美國廣播公司(ABC):

異常行為檢查表

碳汙染減排方案:

康納父母等級量表

開始:

6-18歲兒童行為檢查表

CARS-2-ST:

兒童自閉症評定量表-第二版標準版

SRS:

社會反應尺度

供應商管理庫存:

視覺運動整合發展測驗

SDSC:

兒童睡眠障礙量表

藉:

兒科喂養行為評估量表

多動症:

注意缺陷/多動障礙

智商:

智商

不適用。

沒有資金需要申報。

作者和聯係

1. 費德裏科二世大學醫院轉化科學部，Via S. Pansini, 5,80131，意大利那不勒斯

   Bernadette Donnarumma, Gaetano Terrone, Melania Palma和Pietro Strisciuglio

2. 費德裏科二世大學醫院婦幼保健科，Via S. Pansini, 5, 80131，意大利那不勒斯

   Maria Pia Riccio, Gaetano Terrone和Iris Scala

貢獻

BD、MP、IS對患者資料進行分析和解釋;BD、MP、IS起草手稿;GT進行神經係統檢查和腦電圖分析;MPR進行神經心理評估;PS和IS為最終版本的手稿做出了貢獻。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到虹膜Scala。

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

獲得患者父母的書麵知情同意，發表臨床細節。研究中沒有病人的圖像。該同意書的副本可供本刊編輯審閱。

相互競爭的利益

作者聲明沒有利益衝突。

出版商的注意

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