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雅各布森綜合征與新生兒出血:兩例無關患者報告

beplay怎么下载安装體積47，文章編號:147（2021）引用本文

摘要

簡介

1973年，Petrea Jacobsen描述了第一個與從父親遺傳的11q缺失相關的畸形特征、發育遲緩和先天性心髒病(心房和室間隔缺損)的患者。從那時起，已有200多名患者被報道，並確定了導致這種相鄰基因紊亂的染色體關鍵區域。

病人的陳述

我們報告了在意大利觀察到的兩個無血緣關係的新生兒感染雅各布森綜合征(JBS，也稱為11q23缺失)。兩例患者均出現產前產後出血、生長發育遲緩、顱麵畸形、多種先天性畸形、不同程度全血細胞減少。陣列比較基因組雜交(aCGH)分別在患者1和患者2的11q24.1-q25處發現了12.5 Mb和11 Mb的末端缺失。對父母進行熒光原位雜交(FISH)分析，發現患者1的缺失來源為新生;2號患者的父母拒絕進一步的基因調查。

結論

根據他們的11q缺失大小，目前的新生兒顯示出包括血小板減少在內的JBS的完整表型。其中一人出血特別嚴重，導致腦溢血。我們的報告強調了早期診斷、遺傳谘詢和對JBS患者的仔細管理和隨訪的相關性，這可能避免嚴重的臨床後果和降低死亡風險。它可能為JBS提供進一步的見解和更好的表征，提出基因型-表型相關性的新元素。

簡介

雅各布森綜合征(JBS;MIM 147791)，也被稱為11q23缺失，是一種罕見的相鄰基因綜合征，迄今報告約有200例患者[1］．據估計，該病的患病率約為10萬分之一，男女比例為2:1 [2］．刪除的大小約為7mb至20mb，位於子帶11q23.3和端粒之間[3.］．大多數病例(85-92%)為從頭起源，而8-15%是由親本平衡染色體易位或其他重排引起的缺失[3.］．主要的臨床特征是生長(產前和產後)和發育遲緩，顱麵畸形和血液(血小板減少或全血細胞減少)障礙。還可觀察到心髒、泌尿生殖道和胃腸道、大腦和骨骼畸形，以及眼睛、聽力、免疫和激素缺陷[2，3.］．表型變異性取決於缺失基因的類型和數量[2，4］．20%的患者在出生後兩年內死於先天性心髒病(CHD)的並發症或出血(較少見)[3.］．

我們報告了在意大利觀察到的兩個無血緣關係的新生兒11q23缺失綜合征。我們的報告強調了早期診斷、遺傳谘詢和仔細管理JBS患者的重要性。應保證對這些受試者進行多學科和長期隨訪，以避免或預期可能出現的嚴重臨床後果(貧血、血小板減少、免疫缺陷引起的感染)，並降低死亡風險。

病人的陳述

患者1

一個健康的意大利非血親父母的第二個女嬰在37歲時出生+ 4妊娠周經剖宮產治療胎兒生長受限(FGR)和羊水過多。Apgar評分分別為6和8，在1和5分鍾。出生時的人體測量數據如下:體重1980克(第一百分位，−2.37標準差)，體長46厘米(第十二百分位)，枕額圍(OFC) 31.3厘米(第五百分位，−1.67標準差)。出生後，她患有呼吸窘迫綜合征，直到出生第7天都需要無創機械通氣。第一天，皮膚瘀點在樹幹上觀察到血小板減少(血小板計數< 50,000/μL)，需要輸注血小板。在接下來的2天內，也發生了貧血和凝血改變，需要輸紅細胞和血漿。隨後的臨床過程的特點是細菌感染，靜脈抗生素治療直到第13天，以及喂養問題和持續血小板減少。在出生2周時，她被轉移到我科，以加深遺傳診斷工作。入院時，體格檢查顯示:皮膚蒼白，四肢多處血腫及靜脈穿刺征象，頭短，額高突出，枕骨扁平，麵部畸形(耳後旋，眼遠視過度，交替發散斜視，鼻梁寬而平，鼻孔前傾，小柱突出，中骨長而發育不良，齶裂，v形口和上唇薄，頜後)(圖)。1a / b)。手指改變(第五指的雙側屈指，拇指的增大和內收)，雙側馬足內翻也觀察到擁擠的腳趾。2a / b)。全身性張力減退和進食困難完成了她的臨床資料。腹部超聲檢查(US)顯示雙側II度腎盂積水(符合放射科分級係統)，腎盂擴張，前後徑分別為左、右腎7mm和10mm。尿液分析和腎功能測試正常。超聲心動圖顯示房間隔缺損(ASD)和房間隔缺損開放性動脈導管．

圖1
圖1

a / b患者1。一個齶裂;b側位，短頭畸形伴枕骨扁平，耳後旋，後頜

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圖2
圖2

a / b患者1。一個食指的側指，拇指的擴大和內收;b兩國馬足內翻，腳趾擁擠

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aCGH分析(100 - 150kb分辨率，基因組裝配GRCh37.p13)發現11q24.1-q25缺失12.5 Mb，並指出122,293,668和134,868,407位置為重排的斷點。被刪除的區域涉及大約100個基因，包括其他基因JHY，BSX，NRGN，FEZ1，CHEK1，ETS1，FLI1，KCNJ1，ARHGAP32，ADAMTS8，JAM3而且B3GAT1．然後在父母雙方進行FISH檢測，顯示結果正常，從而確認了基因異常的新起源。患者在大約1個月大時從最初的進食困難中恢複。瞬時誘發耳聲發射(TEOAEs)聽力篩查顯示異常結果。為了確定和表征聽力損失，開始進行聽力學評估。包括迄今為止的聽性腦幹反應(ABR)，表現為雙側輕度傳導性聽覺減退。在出生後的第二個月，血小板減少持續存在(血小板計數從未低於30000 /μL，且與其他血液學改變無關)，但沒有進一步的出血發作。她在2個月大時出院，並接受多學科隨訪。她目前5個月大，人體測量指標為:體重4160克(<第三百分位)，體長58厘米(<第三百分位)，OFC 39厘米(第3百分位)(根據世界衛生組織新生兒和嬰兒密切監測生長圖表)[5］．她有全身性發育遲緩，肩胛骨和骨盆帶輕度軸向張力減退和高張力。骨腱性和老年性反射是正常的。血液檢查顯示血小板減少(86000 /μL)，總免疫球蛋白水平正常。腹部超聲顯示雙側盆腔擴張縮小至左、右腎5,6mm(前後徑)。

病人2

一個健康的非血緣東歐人(母親是烏克蘭人，父親是愛沙尼亞人)的第二胎女嬰在34歲出生+ 5妊娠數周，因早產由自然陰道分娩。妊娠26周和30周時伴有先兆流產，導致使用類固醇預防呼吸窘迫綜合征。Apgar評分分別為9、9和10，分別在1、5和10分鍾。出生時的人體測量數據如下:體重1927克(第18百分位)，體長41厘米(第4百分位)，OFC 32厘米(第59百分位)。體格檢查顯示:頭尖畸形，前額高突出，麵部畸形(小、低置、後旋耳，反螺旋發育不良，眼遠視過度，虹膜變薄，內眥皺襞，下斜瞼裂，寬鼻梁，v形口)。無名指也被觀察到。全身性和重度張力減退完成了她的臨床檔案。頭部超聲記錄了一個區域的腦軟化，與腦實質出血發生在子宮內。心髒和腹部超聲檢查正常。出生後不久，臨床病程表現為相關的喂養問題，需要鼻胃管，血小板減少，輸注血小板治療。 A respiratory distress syndrome appeared as well, and required noninvasive mechanical ventilation for the first month, and then exclusive oxygen support for further few days. The following clinical evolution was characterized by persistent thrombocytopenia, lymphocytopenia and hypogammaglobulinemia, however not associated with further episodes of bleeding and/or infections.

aCGH分析(100 - 150kb分辨率，基因組裝配GRCh37.p13)發現11q24.1-q25缺失11 Mb，位置123,414,350和134,868,420為重排的斷點，10p15.3p13重複15 Mb(從136,145到15,415,339，包括許多基因)。刪除的區域比患者1觀察到的小，保留UBASH3B，CRTAM，JHY，BSX，HSPA8而且CLMP基因。雙方父母都拒絕進行進一步的基因和血液檢查。患者未從進食困難中恢複，需持續經鼻胃管進行腸內營養。聽力篩查和內分泌檢查結果正常。相反，免疫評估發現了全局性淋巴細胞減少症(T細胞明顯，B細胞和NK細胞輕度)，以及輕度低γ球蛋白血症(IgA和IgG水平低於正常範圍)。她在2個月大時出院，並接受多學科隨訪。目前，她3個月大，生長正常，但整體發育嚴重遲緩，警覺性和反應性嚴重降低，吸力和自發運動能力差，吞咽障礙，嚴重軸向張力減退，四肢肌肉張力增強。

討論與結論

迄今為止，據報道約有25例在圍產期診斷為11q23缺失綜合征的活產患者[6]，目前的兩個新生兒添加到臨床數據庫。這些患者表現為顱麵畸形(包括顱骨畸形，如大顱畸形、高凸額、麵部不對稱，以及常見的頭部形狀異常，如三角頭畸形或短頭畸形)[3.，7]、生長/發育遲緩和腦缺陷、血液(血小板減少、血小板形態異常、凝血功能障礙、貧血、淋巴細胞減少)和心髒疾病[6，與我們的新生兒有著廣泛的重疊。兩例患者均有不同程度的全血細胞減少(包括血小板減少)和新生兒出血。在我們的病例中，出現特征性麵部畸形特征、顱骨畸形(短頭畸形和頭尖頭畸形)和血小板減少/全血細胞減少引起了診斷懷疑，aCGH分析證實了這一點。

盡管最大缺失的患者通常表現出更嚴重的臨床表現和神經運動障礙，但患者之間的表型可能存在很大差異[3.］．事實上，我們的新生兒都表現出較高的臨床表達性，並攜帶了包含大部分JBS關鍵區域(約14 Mb)和大部分候選基因的缺失(12.5和11 Mb)。患者2的缺失比第一個新生兒的小，保留了6個基因(Ubash3b, crtam, jhy, bsx, hspa8而且CLMP)(圖。3.)．我們兩個嬰兒之間的一些臨床差異可能是由相關基因數量和類型的不同所解釋的。1，4，8]，以及同時存在的不同危險因素(FGR、低出生體重、圍產期窒息)[6]，這可能導致了不同的臨床嚴重程度(表1)．具體而言，在導致臨床變異性的遺傳因素中，亞端粒三體10p對患者2表型的貢獻尚不清楚[9］．事實上，沒有證據表明存在明顯可識別的10p複製綜合征[10］．很少有“純”10p重複的受試者，因為他們中的大多數人攜帶相關的染色體異常(家族易位的不平衡分離導致10p三體與其他附加的節段不平衡)[11］．這種10p13-p15重複的患者，沒有其他額外或丟失的基因，具有共同的特征:泌尿係統和生殖係統異常、神經係統缺陷(小頭畸形、大腦異常、癲癇、運動延遲和張力不足)、免疫異常、視力和聽力障礙、骨骼改變(駝背、四肢異常)和唇齶裂[10］．然而，迄今為止，它們的臨床表現各不相同[9]，我們的2號患者也確實隻表現出這些特征中的少數(張力減退、運動遲緩、低丙種球蛋白血症)。此外，在目前的複製基因組片段(跨度15 Mb, 10p15.3-p13，從136,145到15,415,339)中也包括在內GATA3基因，其缺陷(特別是其缺失)與視覺和聽覺缺陷有關[12]，但目前在先證者中未觀察到。

圖3
圖3

11q23.3 qter JBS染色體關鍵區圖，並與現生新生兒缺失情況比較(紅線表示患者1缺失，藍線表示患者2缺失)

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表1兩例患者的臨床和遺傳特征比較
全尺寸表

神經運動障礙，生長遲緩和麵部畸形可能與單倍體不足有關ST3GAL4(ST3 -半乳糖苷-2,3-唾液酰轉移酶4,MIM:104240) [9]，KIRREL3(kirre like nephrin家族粘附分子3,MIM:607761)和BARX2(BARX homeobox 2, MIM:604823)基因，而血小板減少和其他造血缺陷與FLI1(fl -1原癌基因，ETS轉錄因子，MIM:193067) [2，3.，13，14］．事實上，它們在兩個先證者中都被刪除了。具體地說,FLI1在巨核細胞分化中起關鍵作用，其雜合子丟失與JBS中的巨核細胞發育不良和Paris-Trousseau血小板減少症(PTS)相關[15］．PTS的特征是新生兒血小板減少(可隨著時間的推移而消退)和血小板功能障礙(通常是持續性的)，以及外周血中存在兩種不同類型的異常血小板(巨型血小板和巨型α顆粒血小板)[16，17］．據報道，在大多數JBS患者中，影響了至少88.5%的受試者，而在PTS和JBS中發現的血小板異常(也出現在我們的新生兒中)被認為是相同的情況[3.，18］．這可能並不奇怪，因為JBS是一種相鄰基因綜合征。ETS-1(ETS原癌基因1，轉錄因子，MIM:164720)在心髒細胞遷移和發育中具有重要作用[1，19］．然而，它的改變可能不足以引起心髒缺陷，因為隻有患者1(兩個新生兒都有其缺失)患有冠心病。因此，患者1的心髒(ASD)和耳朵(聽覺障礙)受累可能與患者2缺失區域的基因中心化有關。此外,TECTA(tectorin alpha, MIM:602574)基因在兩種情況下均未發生重排，提示與神經感覺性耳聾有關[3.］．盡管如此，在患者1中發現輕度傳導性聽覺減退。這可能導致考慮其他基因(例如在患者1中額外刪除的基因)在JBS患者聽力損失的發病機製中，同時排除TECTA與JBS傳導性耳聾相關的基因。兩個基因的缺失，JHY(結合鈣粘蛋白複合物調節劑，MIM:617594)和HSPA8(熱休克蛋白家族A成員8,MIM:600816)在腎髒中高表達，在患者1中缺失(而在患者2中保留)，這可能解釋了其腎髒受累性(腎積水)。相反，患者2更為嚴重的免疫血液學特征，可能與更多相關的出血和主要的感染易感性有關，可能與10p複製中包含的基因，以及其他遺傳(調控基因，內含子區域的改變或未刪除基因的表達)和表觀遺傳因素(FGR，早產)有關[20.，21，22］．也很難確定她的嚴重神經運動損傷是否可能是由於宮內生活期間可能發生的腦出血，或者是10p13-p15重複表型額外有害影響的結果，或者是兩者的結合。

我們的報告強調，在某些情況下，有效的二級預防可能具有挑戰性和難以實施(即產前出血)[2，6］．然後，早期持續治療(產科、圍產期和新生兒)，仔細隨訪(兒科心髒病科和神經科醫生，腹部超聲檢查以排除幽門狹窄和腎和尿路畸形，眼科、聽力和骨科評估，血液、免疫和內分泌檢查，腫瘤監測)[3.，23，24，25，26]，綜合(職業、語言、身體和行為治療師)家庭護理對這些患者來說肯定更加必要[27，28]，其複雜的臨床情況可能因附加的伴隨因素而惡化[29］．事實上，當JBS病例被及時發現時(越來越多的患者可能在圍產期被懷疑和診斷，就像現在的患者一樣)，建議采取溫和和創傷性較小的圍產期管理，包括擇期剖宮產和避免或盡量少使用血管穿刺[6］．盡管血小板計數可能達到較低的正常值(在我們的新生兒中也有記錄)，但在宮內和產後都可能發生嚴重出血[3.，6］．臨床醫生必須預測和更好地管理醫療和手術並發症(例如預防性輸血血小板和/或全血)，以降低死亡風險[2，3.］．

迄今為止，在JBS中進行的研究確認了可能導致表型變異的遺傳修飾因子[30.]，除了刪除大小的差異。全基因組測序將可能為這種變異的遺傳基礎提供進一步的見解，並對治療具有重要意義[28，31，32，33］．新生兒學家必須仔細考慮和管理其他危險因素，如目前新生兒中報告的危險因素。他必須意識到這些表觀遺傳因素的潛在作用，可能會增加並發症的風險，惡化患者的臨床演變和預後。

數據和材料的可用性

本研究中使用和分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

縮寫

aCGH:

陣列比較基因組雜交

自閉症譜係障礙:

房間隔缺損

冠心病:

先天性心髒病

魚:

熒光原位雜交

FGR:

胎兒生長受限

JBS:

雅各布森綜合症

分:

Paris-Trousseau綜合症

我們:

超聲

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下載參考

確認

不適用。

資金

這項研究沒有獲得資助。

作者信息

作者和隸屬關係

  1. 健康促進、婦幼保健、內科和醫療專科司" G。D’alessandro”，巴勒莫大學，巴勒莫，意大利

    Gregorio Serra, Vincenzo Antona, Giovanni Corsello & Mario Giuffrè

  2. 臨床遺傳學門診，新生兒科和新生兒重症監護室，聖博爾托洛醫院，維琴察，意大利

    路易吉備忘錄

  3. 意大利特雷維索卡豐塞洛醫院新生兒重症監護室

    Valentina Favero和Paola Lago

作者
  1. 格雷戈裏奧塞拉
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  2. 路易吉備忘錄
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  3. Vincenzo Antona
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  4. 喬凡尼Corsello
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  5. 瓦倫蒂娜Favero
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  6. Paola Lago
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  7. 馬裏奧Giuffre
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貢獻

GC和MG構思了手稿。GS、LM、VA、VF和PL收集臨床和遺傳數據。GS, LM和MG起草了手稿。GC和MG修改了最終版本的手稿。所有作者都同意提交的最終稿件。

相應的作者

對應到格雷戈裏奧塞拉．

道德聲明

倫理批準和同意參與

新生兒入院時獲得父母的書麵知情同意。該研究得到了巴勒莫大學(Palermo, Italy)母嬰係的批準。本報告中執行的所有程序都符合機構和國家研究委員會的道德標準，以及1964年《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案，或類似的道德標準。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

額外的信息

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轉載及權限

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引用本文

塞拉，G，備忘錄，L，安東尼，V。et al。雅各布森綜合征與新生兒出血:兩例無關患者報告。Ital J兒科47， 147(2021)。https://doi.org/10.1186/s13052-021-01108-2

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  • aCGH
  • 血小板減少症
  • 早期診斷
  • Genotype-phenotype相關性

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ISSN: 1824 - 7288

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