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15q26缺失1例先天性心髒缺陷、生長限製和智力障礙患者:病例報告和文獻複習

beplay怎么下载安装體積47文章編號:188（2021）引用這篇文章

摘要

背景

15q26缺失是一種相對罕見的染色體疾病，僅在少數病例中有報道。患有這種畸變的患者有許多體征和症狀，特別是產前和產後生長受限、發育遲緩、小頭畸形、智力障礙和各種先天性畸形。

案例展示

我們報告一個女孩，4歲，父母是近親，缺失15q26。臨床表現包括生長發育遲緩，小頭畸形，畸形相，前額寬，眼動過度，眼瞼狹縫狹窄，小柱突出。患者還表現出骨骼異常，特別是第5指側指、右腳內翻和左內翻。此外，她有出牙延遲和發散性斜視。心髒超聲顯示心房間隔缺損，左向右分流，右側空腔增大。常規細胞遺傳學分析顯示15q染色體縮短。隨後的陣列分析發現在子帶15q26.1-q26.3處有9.15 Mb的終端刪除。與15q26缺失表型相關的4個候選基因位於缺失區域內。IGF1R、NR2F2 CHD2而且MEF2A。

結論

我們報告了另一例15q26單倍體，其特征為陣列cgh。分子細胞遺傳學分析使我們能夠確定缺失的確切大小，以及基因型-表型相關的四個候選基因。當生長遲緩伴有聽力異常和先天性心髒缺陷，特別是房室間隔缺損(AVSDs)和/或主動脈弓異常(AAA)時，應考慮15q26單倍體。

簡介

15q26單體既可以作為導致純缺失的從頭事件發生，也可以作為環狀染色體15形成和不平衡易位的結果發生。截至目前，文獻記載的純缺失病例有58例[1，2］．參與這一重排的亞帶包括許多與常見症狀，特別是產前和產後生長遲緩有關的候選基因[3.，發育遲緩，小頭畸形。其他基因與更特殊的特征有關，如先天性心髒病[4]，骨骼異常[5，膈疝[6]，腎髒異常[1和癲癇發作[7］．這種可變性可以歸因於斷點位置的差異和被刪除片段的大小。最近，一些作者關注了一些特定的區域，特別是Klasseens等人的報道，他們將先天性膈疝(CDH)的臨界區域限製在15q26.1-q26.3波段的4mb。因此，兩個注釋基因，即NR2F2(MIM 107773)和CDH2(MIM 602119)，被認為與CDH相關[8］．其他基因已被報道在15q26缺失的發病機製中起著至關重要的作用IGF1R、CHD2 NR2F2，分別涉及生長限製[3.]，神經發育障礙[9]和CHD [4］．

在此，我們報告另一位患有冠心病、智力障礙和無法成長的患者。陣列- cgh顯示末端9.15 Mb的缺失，範圍為15q26.1-q26.3，包含4個相關疾病基因，即IGF1R、NR2F2 MEF2A,CHD2與我們病例的臨床表現直接相關。

到目前為止，沒有任何患者有如此確切大小的缺失，沒有類似的文獻已經專注於冠心病類型分配給15q26缺失，或其他可能的基因型-表型相關性。

病例報告

先證者是一名四歲女孩，因麵部畸形和心髒畸形而引起我們的注意。她的父母都是健康的近親，她是唯一的孩子。家族中沒有健康問題，也沒有流產史。她出生在足月剖宮產，因為宮內生長限製(IUGR)相關的羊水過少。IUGR從懷孕第四個月開始被注意到，但沒有確定母體或胎盤的原因。出生體重950克(< 3百分位)。臨床病史提示有先天性肌張力減退。經臨床檢查，患者體重8 kg(< 3百分位)，身高81 cm(< 3百分位)，頭圍43 cm(< 3百分位)。她有畸形的特征，包括寬闊的前額，高度遠視症，狹窄的眼瞼縫，低固定的耳朵，突出的小柱，和短的脖子。她還表現出骨骼異常，特別是第5指的指側，右腳馬內翻，左內翻足，雙指的第5指，以及間隔很大的腳趾。 Additionally, she had teething delay and divergent strabismus. Chest X-ray showed dorsal scoliosis and enlarged cardiac silhouette with a cardiothoracic ratio of 70%. An echocardiogram displayed a left-to-right shunt with significant flow, presence of two atrial septal defects (ASD) of 10 mm and 7 mm in width, dilating the right heart cavities and the pulmonary artery trunk with normal right pressures no aortic arch anomalies were evidenced. Her bone age was 2 years at a chronological age of 4 years. Hematologic investigations at the age of 4 and half years old showed normal serum concentrations of calcium, T4, TSH, GH and IGF1. Ocular assessment and brainstem acoustic potential evaluation revealed divergent strabismus and sensorineural hearing loss, respectively. Further investigations including brain MRI, computed tomography of the brain and abdominal ultrasound were normal.

方法和結果

細胞遺傳學

先證者及其父母經知情同意後，用體外培養的外周血淋巴細胞製備染色體切片。按照標準程序對三個樣本進行rhg顯帶和高分辨率r顯帶染色體分析。雙親的核型均正常。該兒童的細胞遺傳學研究顯示一個異常的女性核型，其中一個15號染色體長臂明顯末端缺失。1)．患者核型指定為46,XX，?德爾(15問)dn。

圖1
圖1

高分辨率r帶核圖(一個，c)，部分RHG (b)染色體組型(c)顯示缺失15q染色體，q臂異常短。(紅色箭頭)

全尺寸圖像

陣列分析

在發現兒童的染色體畸變後，使用基於CytoScan HD snp的陣列平台(Affymetrix, Inc.， Santa Clara, CA, USA)進行全基因組陣列分析，按照製造商的協議，平均分辨率約為20 kb。由於人類基因組的固有結構，並不是所有區域，如中心點區域和異色部分，都能達到這種分辨率。

全基因組陣列分析證實了細胞遺傳學結果，並將末端缺失定位到9.15 Mb區域，包含36個注釋基因，近端斷點位於q26.1條帶的93,275,228 Mb。(無花果。2)．

圖2
圖2

一個．cgh陣列數據顯示，在15q26.1-q26.3中終端損失9.15 Mb，涉及93,275,228-102,429,113個斷點。B．UCSC基因組瀏覽器組裝(GRCh37/hg19)，突出丟失段相關基因

全尺寸圖像

根據這些結果，最終的核型被指定為46,XX,del [10] (q26.1) dn。一個rr [GRCh37] 15q26.1q26.3(93,275,228-102,429,113) × 1.

除了15號染色體的最終丟失外，還檢測到幾個純合子區域(ROH) (164 Mb常染色體基因組(~ 5.6%))，這與所表明的親本同源性一致。利用Genomic Oligoarray和SNP陣列評價工具分析ROH (http://firefly.ccs.miami.edu/cgi-bin/ROH/ROH_analysis_tool_for_trial.cgi)未發現具有隱性遺傳模式的候選基因。

討論和結論

在此我們報告另一個“純“末端缺失15q26與複雜冠心病相關。其他15例有此類異常和冠心病的病例之前已描述過。表格1總結了這些患者和我們患者的臨床和細胞遺傳學數據。

表1“純”15q26缺失冠心病患者的臨床和細胞遺傳學資料
全尺寸表

我們的先證者與其他患者有許多相同的相關體征和症狀，特別是產前和產後生長遲緩、發育遲緩、骨骼異常、小頭畸形和聽力缺陷。在其他患者中，觀察到的眼部異常較少。部分病例表現為腎髒異常、CDH和肺發育不全;然而，這些都是我們的病人所缺乏的。通過這張表，我們還注意到冠心病通常被描述為複雜的，與我們的患者一樣有幾個伴隨的異常。主要的心髒缺損有ASD/VSD和主動脈弓異常。瓣膜病、動脈導管未閉、心髒分流和發育不良的心髒很少被報道。我們的病人也有這些異常，即ASD和心髒分流。然而，她缺乏VSD, AAA和瓣膜缺損。心髒腫大是一個不尋常的特征，隻報告在我們的病人。 Indeed, the atrial septal defect resulted in the formation of significant shunts, which led to volume overload of the right atrium and ventricle and consequently our patient developed cardiomegaly.

陣列分析允許我們描述15q26.1-q26.3區域內9.15 Mb的刪除。類似的畸變常被報道為從頭開始。最常見的情況是，15q末端缺失與另一條染色體的末端重複相結合，這是由於不平衡易位引起的。據我們所知，根據DECIPHER數據庫，這種特定規模的刪除以前沒有報道過。基於基因組數據查看器(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/gdv/)，刪除的片段包含36個HGNC基因，其中有19個在OMIM數據庫中被引用，其中僅IGF1R、NR2F2 CHD2而且MEF2A與我們先證者中描述的表型一致:3.)．

圖3
圖3

15q26.1-q26.3缺失顯示36個缺失基因和我們先證者中涉及表型的4個基因

全尺寸圖像

IGF1R(胰島素樣生長因子1受體)(MIM 147370)位於15q26.3位點。生長因子配體IGF1和IGF2在產前和產後發育中起著關鍵作用[20.，21］．的關鍵影響IGF1R在具有致病性變異的個體中發現的生長限製強調了生長過程IGF1R基因(3.，22]，除了15q26缺失導致單倍體功能不全的患者[23］．據我們所知，在攜帶IGF1或IGF1的患者中從未見過心髒異常IGF1R缺乏這些基因的敲除小鼠也沒有突變。因此，冠心病的發生不太可能僅僅是由單倍供血不足引起的IGF1R基因(4］．

NR2F2(核NR2F2(核受體亞家族2,F組，成員2)(MIM 107773)，位於15q26.2位點，參與血管生成和心髒發育[24),實際上,NR2F215q26缺失患者的單倍體功能不全似乎與心髒畸形有關[25］．此外，內部的變體NR2F2基因被發現可導致非綜合征性房室間隔缺損(AVSDs)和其他心髒缺陷[26]。此外，該基因已被證實與一些膈疝患者有關[6，27]，但在其他研究中沒有報道[28，29也沒有出現在我們的病人身上。

CHD2(染色質解旋酶dna結合蛋白)屬於一個依賴於atp的染色質重塑蛋白家族，參與染色質調節[12］．該基因突變與嚴重非綜合征性智力障礙相關[13]，以及癲癇性腦病[14］．此外,中斷CHD2在小鼠模型中與脊柱側凸相關[15］．有趣的是，在我們的患者和一些文獻中都觀察到了這種異常[9，16，28］．這些發現共同強調了CHD2神經發育障礙和脊柱側凸的功能障礙。該基因曾被認為是CDH的候選基因[8]，但這在我們的案例或其他地方並不明顯[7，9］．MEF2A(Mads Box轉錄增強因子2，多肽A) (MIM 600660)，定位於人類染色體15q26.3區域，是肌細胞增強轉錄因子家族(MEF2)的成員[17］．子單元MEF2A在冠狀動脈內皮細胞和平滑肌細胞中表達。隨後,MEF2A突變可幹擾這些細胞的生長或分化，增加發生冠狀動脈疾病(CAD)/心肌梗死(MI)的風險[18，19］．CAD/MI在15q26缺失累及的患者中不明顯MEF2A。這可以解釋為，與Wang和Bhagavatula描述的其他患者相比，這些患者的年齡相對較年輕，後者的診斷年齡在36歲到80歲之間[18，19］．因此，從這些患者的第三個十年開始，定期檢查將是有用的。

綜上所述，本研究的重點是在15q26單倍體患者中單倍不足的主要基因，即NR2F2分別參與AVSDs和AAA/發育不良左心的基因。我們病人的脊柱側凸和精神運動遲緩可以用CHD2基因破壞。我們患者的表型也可以歸因於CGH陣列所描述的純合子區域的高比率，同時不排除表觀遺傳和環境因素的可能貢獻。當生長遲緩與先天性心髒缺陷(主要是AVSDs和/或AAA)相關時，應考慮15q26單倍體。

15q26缺失的患者需要多學科治療，包括內分泌評估和可能的生長激素治療[30.]，以及心髒學、骨科和精神運動隨訪。我們家的遺傳谘詢是很微妙的，因為父母拒絕接受一個完整的熟悉谘詢很重要的陣列CGH分析。

數據和材料的可用性

所有資料都包含在原稿中。

縮寫

冠心病:

先天性心髒病

CNV:

拷貝數變異

NR2F2：

核受體亞家族2,F族，成員2

AVSDs:

房室隔缺陷

MEF2A：

Mads Box轉錄增強因子2，多肽A

CAD /小姐:

冠狀動脈疾病/心肌梗死

輔酶a:

主動脈縮窄

IGF1R：

胰島素樣生長因子1受體

自閉症譜係障礙:

心房中隔缺損

房間隔缺損:

房室隔缺陷

AAA級:

主動脈弓異常

IUGR:

宮內生長受限

鼎暉:

先天性膈疝

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下載參考

確認

我們感謝患者家長的積極參與和支持。

資金

研究沒有資金來源。

作者信息

作者指出

  1. Yahya Benbouchta和Nicole De Leeuw對這項工作做出了同樣的貢獻。

作者和聯係

  1. 摩洛哥拉巴特國家衛生研究所醫學遺傳學部

    Yahya Benbouchta, Saadia Amasdl, Aziza Sbiti & Abdelaziz Sefiani

  2. 摩洛哥拉巴特穆罕默德五世大學理學院人類病理學實驗室

    Yahya Benbouchta和Khalid Sadki

  3. 荷蘭奈梅亨內梅亨大學醫學中心人類遺傳學係

    妮可De Leeuw

  4. 遺傳疾病基因組學和分子流行病學研究小組，穆罕默德五世大學醫學院和藥學院人類病理基因組中心，摩洛哥拉巴特

    Dominique Smeets & Abdelaziz Sefiani

作者
  1. Yahya Benbouchta
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  2. 妮可De Leeuw
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  3. Saadia Amasdl
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  4. Aziza Sbiti
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  5. 多米尼克·史密茲
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  6. 哈立德Sadki
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  7. 作為禮尚往來Sefiani
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貢獻

YB和SA進行了細胞遺傳學研究並起草了手稿。NL和DS進行了分子細胞遺傳學的研究，並對工作中的重要知識內容進行了批判性的修改。AS參與了細胞遺傳學的研究並修改了手稿。KS和AS參與了研究的設計和手稿的起草。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到Yahya Benbouchta．

道德聲明

倫理批準和同意參與

根據國家規定，倫理審批是不必要的。本報告沒有作為研究報告提交，因為所有家庭成員都接受了診斷谘詢，他們都書麵同意參加分析並從分析中受益。

同意出版

該家庭對發表臨床數據給予了書麵同意。

相互競爭的利益

作者宣稱不存在利益衝突。

額外的信息

出版商的注意

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權利和權限

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再版和權限

關於這篇文章

通過CrossMark驗證貨幣和真實性

引用這篇文章

Benbouchta, Y, De Leeuw, N, Amasdl, S。et al。15q26缺失1例先天性心髒缺陷、生長限製和智力障礙患者:病例報告和文獻複習。斜體字J Pediatr47188(2021)。https://doi.org/10.1186/s13052-021-01121-5

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關鍵字

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  • 冠心病
  • 全息陣列
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ISSN: 1824 - 7288

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