延遲pubarche

在健康的青少年，延遲陰毛一般是一種良性的條件，是由生理差異性腺和腎上腺。在存在其他臨床體征和症狀時，延遲陰毛可由單一或多種激素缺乏(如腎上腺功能不全、全垂體功能減退和甲狀腺功能減退)和/或遺傳條件(特納綜合征、雄激素不敏感綜合征)引起。暴露於內分泌幹擾物也被認為是延遲陰毛發育的可能原因。基本的血液檢查，核型和一級影像學檢查有助於鑒別診斷。

“陰毛”指的是陰毛首次出現的時期，女性通常在8 ~ 14歲之間，男性通常在9 ~ 15歲之間。陰毛和腋毛的結合，是腋毛的第一次出現，伴隨著皮脂腺和大汗腺的發育，稱為腎上腺[1］．從生化角度看，腎上腺素是由腎上腺分泌反應對促腎上腺皮質激素(ACTH)的逐漸變化引起的。這個過程開始於5 - 6歲左右，遠遠早於剛剛提到的任何臨床症狀的出現，其特征是17-酮類固醇與皮質醇相比不成比例的增加，而皮質醇的產生保持穩定。這種新型分泌模式導致腎上腺皮質網狀帶產生弱雄激素，特別是脫氫表雄酮(DHEA)，這是腎上腺最豐富的產品，及其衍生物，脫氫表雄酮硫酸酯(DHEAS)和雄烯二酮。後者在腎上腺皮質產生，然後轉化為睾酮或雌酮，而脫氫表雄酮是發生在肝髒的脫氫表雄酮的腎上腺外硫酸鹽反應的結果，這要歸功於硫酸鹽轉移酶(SULT)。除了ACTH，其他因素被認為影響腎上腺素及其臨床表現，包括剩餘的垂體激素。盡管對這一主題進行了大量的研究，但是這些激素和生化相互作用的複雜性仍然不清楚，需要進一步的研究來理解腎上腺素的生理學[2(圖。1）.

雖然陰毛與青春期密切相關，其出現被認為是青春期發展的典型表現之一，但這一事件獨立於下丘腦-垂體軸的性腺活動。由於陰毛期和青春期遵循不同的路徑，它們可以在不同的時間表現出來，如果其中一個是病態的，另一個仍然可以正常工作。因此，重要的是不要把青春期的開始與陰部的出現混淆，尤其是男孩[3.］．

如果女孩在8歲前開始，男孩在9歲前開始，則Pubarche被定義為早產(為−2個標準差[SD])。另一方麵，如果女孩在14歲之後發生陰發，男孩在15歲之後發生陰發，則被認為是延遲的(這是+ 2標準差)[4(圖。2）.

陰毛過早是一種常見的情況，它是最常見的要求內分泌科會診[5］．其診斷流程圖眾所周知，鑒別診斷包括特發性陰毛早發、性早熟、先天性腎上腺增生、雄激素源性腫瘤、外源性雄激素暴露[6］．另一方麵，雖然根據定義，它影響3%的人口，但在醫學文獻中很少報道延遲的陰部發育，同樣的，陰部發育過早。Pubmed的一項研究使用了關鍵詞“缺席/延遲/遲到”加上“pubarche/腎上腺素”，確定了58篇文章。這些論文中隻有7篇真正涉及到這個主題，沒有一篇廣泛地為臨床醫生提供有價值的診斷方法，其中3篇是病例報告[7，8，9，10，11，12，13］．我們分析了所有的論文，並將其分為兩大類，生理和病理陰毛，進一步討論了後者的主要原因。

生理延遲pubarche

在陰毛和性腺開始的時間上的差異，在男性和女性中都是不常見的，它被認為是正常生長序列的變化。雄性陰毛通常出現在生殖發育的G3和G4狀態之間。然而，陰毛出現的時間並不嚴格，基本上，陰毛發育的某一特定階段在生殖器發育的任何階段都可以實現。Marshall和Tanner報告說，在228名健康男孩的隊列中，大約16%已經進入G4期的男孩還沒有露出他們的第一根陰毛[14］．G4期的年齡為13.77±1.02歲，預計至少有一些男性到15歲時未發育陰部。這一範圍的生理變異性仍然部分無法解釋，隻有少數涉及的變量已確定。例如，Mouritsen等人已經表明，在年輕男性中，參與尿類固醇排泄的特定酶多態性在陰毛的時間上發揮作用，調節陰毛外觀的個體間變異[7］．

在女性中，陰毛和乳房發育之間的差異也是可能的。Marshall和Tanner報告稱，在陰毛出現之前，發現女性達到B4期(乳房4期)並不罕見[15］．同樣，女孩也可能在沒有任何乳房發育的情況下進入P3期或P4期。

因此，在認為陰毛延遲是病態之前，必須密切注意兒童發生的所有青春期變化和它們的具體時間。事實上，在沒有病史和/或並發疾病跡象的健康青少年中，大多數延遲陰毛的情況預計在生理範圍內。

病理性延遲或缺失陰毛

偶爾，結合其他症狀或醫學跡象，延遲的陰毛可以表達一種潛在的疾病(表1）.

-原發性腎上腺機能不全(阿狄森氏病)

原發性腎上腺功能不全是由腎上腺糖皮質激素和鹽皮質激素分泌受損引起的一種危及生命的疾病[16］．兒童原發性腎上腺功能不全最常見的原因是腎上腺激素發生障礙、腎上腺發育不良和腎上腺破壞，其中以先天性腎上腺增生(CAH)和自身免疫破壞最為常見[17］．腎上腺機能不全的症狀從潛伏的到嚴重的不等，包括疲勞、虛弱、體重減輕、惡心、腹痛、嘔吐、嚴重脫水、對靜脈輸液無反應和昏迷[18］．嬰兒也可能表現出喂養不良和生長受損。低血壓，尤其是直立性，通常在診斷時出現，而色素沉著(由於前阿皮黑素的過度產生)則不一致。實驗室檢查顯示低鈉血症、高鉀血症、低血糖和酮血症。ACTH、皮質醇、腎素和醛固酮的基線水平，更重要的是ACTH刺激試驗中皮質醇的重複病理值，有助於確診。由於陰毛的出現與腎上腺皮質的成熟有關，在腎上腺功能不全的青少年中，可以預期陰毛延遲和腎上腺-性腺功能差異。為了證實這一點，Hochberg報告了3例Addison病中延遲恥骨的臨床病例[8，19］．因此，如果有兼容的臨床特征(低血壓、低血鈉脫水、低血糖、色素沉著)或自身免疫性疾病(甲狀腺炎、糖尿病、乳糜瀉)史，應仔細考慮腎上腺功能不全。

-繼發性腎上腺功能不全

雖然目前還不清楚，但ACTH在腎上腺調節中的作用已被多次證實，因此，腎上腺缺失可以表明ACTH缺乏[13，19］．繼發性腎上腺功能不全是由垂體促腎上腺皮質激素(ACTH)或下丘腦促腎上腺皮質釋放激素(CRH)不足引起的。臨床表現與原發性不同，因為醛固酮的產生是完整的，因此通常不會出現脫水、低血壓、低鈉血症和高鉀血症[20.］．由於ACTH缺乏，色素沉著也不存在。另一方麵，可能出現疲勞、虛弱、體重減輕和胃腸道症狀(惡心、腹痛、嘔吐)。ACTH缺乏症可單獨治療，也可與其他垂體激素缺乏症聯合治療。21］．除先天性外，任何類型的下丘腦和/或垂體損傷，包括腫瘤(如顱咽管瘤)、感染、自身免疫性疾病、浸潤性疾病、化療和輻射照射以及創傷，都可以引起泛垂體功能減退[22］．由於生長激素(GH)產生細胞是最敏感的損害，一個孤立的ACTH缺陷是非常罕見的。然而，由於全麵垂體功能低下可能是相當陰險的，生長偏轉可能不會被及時發現，特別是在青春期爆發後的青少年。

兩種罕見的前側全垂體功能減退與陰毛延遲有關，甚至與ACTH和皮質醇循環水平正常有關。第一個是PIT1 / POU1F1缺乏症，一種複雜的病理實體，通常導致生長激素、催乳素和促甲狀腺素缺乏症。Taha等人描述了8例受該疾病影響的患者，他們都有青春期的自發起病和進展，脫氫表雄酮水平很低，陰毛出現缺失或延遲[10］．第二種情況，稱為免疫球蛋白超家族成員1(IGSF1)缺乏症的特點是中樞性甲狀腺功能減退、青春期睾酮延遲激增、大黃萎病，偶爾也會出現催乳素血症和短暫生長激素缺乏症。Van Hulle等人報道了一例19歲的患者IGSF1表現為腎上腺和陰部延遲[11］．

在這兩種遺傳條件下，作者懷疑催乳素分泌的減少可能是陰毛延遲出現的原因，因為催乳素受體在腎上腺皮質中表達，並在腎上腺雄激素激增時與ACTH協同作用[23］．催乳素和腎上腺之間的這種嚴格的相關性也在相反的情況下被證實，在那裏催乳素被過度產生。事實上，Tabatabaei等人曾描述過一個垂體大腺瘤的病例，其垂體腫塊的第一臨床表現為陰毛早發[24］．

因此，在陰毛延遲的情況下，ACTH應始終與基線血液樣本一起測試，以及剩餘的垂體激素。在泛垂體功能低下的情況下，應要求進行遺傳谘詢和檢測，以確定導致這種情況的突變。如前所述，在少數遺傳性全垂體功能減退患者中，由於各種垂體激素之間存在複雜的相互作用，正常的ACTH值不足以保證陰毛的正常出現。

雄激素不敏感綜合征

雄激素不敏感綜合征(AIS)是一種罕見的疾病，患病率從1/20,000到1/100,000人不等。它的特征是雄激素受體的突變(AR)該基因位於X染色體q11-12區域，導致雄激素依賴組織中的雄激素抗性。因此，AIS患者雖然有46,XY染色體核型，但出生時通常會出現外生殖器女性化、性發育異常和不孕[25］．根據雄激素敏感性缺陷的嚴重程度，臨床男性化不足是可變的，可以是完全的(CAIS)，部分的(PAIS)或輕微的(MAIS)，其中CAIS是三種形式中最常見的。在這些患者中必須進行盆腔超聲檢查，以確定生殖器異常。典型的表現包括存在兩個非發育不良的睾丸，缺失或基本的müllerian結構(輸卵管、子宮和子宮頸)和短陰道。Wolffian管衍生物可能缺失或發育不全，以及附睾和輸精管[26］．AIS受試者通常經曆青春期，其時間更接近男性而不是女性標準，由於睾酮對雌二醇的芳構化，乳房發育正常。另一方麵，Pubarche受到雄激素抵抗的損害，導致溫和的、稀疏的，甚至沒有陰毛，這取決於遺傳缺陷的嚴重程度[27］．就像Lanciotti等人報道的那樣，脫氫表雄酮通常在一定範圍內。[28由於女性內生殖器的缺失，也會出現原發性閉經[29］．除了社會和心理方麵，及時診斷AIS是至關重要的，因為這種情況的特點是睾丸惡性腫瘤的風險增加，盡管輕微，由於存在遺傳障礙或腹部睾丸。因此，對於有鼻疽伴腎上腺素缺失或延遲性以及原發性閉經的女性，如果懷疑為雄激素不敏感綜合征，應進行盆腔超聲和核型檢查基於“增大化現實”技術基因。

特納綜合征

特納綜合征(Turner syndrome, TS)是一種常見的染色體疾病(患病率為1/ 2500)，由第2條X染色體(基因型45,X)全部或部分丟失引起[30.，31］．TS的特點是身材矮小和性腺發育不良，盡管可能出現許多其他臨床特征[32］．在純性腺發育不全的情況下，由於腎上腺雄激素以正常的速度排出，陰毛預計會有規律地出現。事實上，在TS患者中，陰部通常是最先出現的發育特征。為了證實這一點，Bannick等人報道，TS受試者的陰毛發育與正常女性人群相似，除了第5階段比健康女孩更晚[33］．然而，在TS中，陰毛的出現有時會延遲甚至消失，尤其是在卵巢早衰(POF)的情況下，雖然腎上腺正常發生，DHEAS值在範圍內[9］．這一現象的一個可能的解釋是，在陰毛期，卵巢在腎上腺代謝脫氫表雄酮轉化為其他雄激素中發揮作用。因此，與卵巢功能正常的女性相比，POF女性可能需要更高水平的雄激素[34］．此外，在約20%的TS受試者中，隻有在雌激素替代療法後才能觀察到陰毛[35］．特納綜合征的診斷有時很棘手，它甚至可能在18歲後被推遲[36］．因此，如果存在與TS特征(如矮小、原發性閉經、畸形特征、心髒雜音)一致的延遲陰毛，必須進行核型分析以排除這種情況。

甲狀腺功能減退

甲狀腺功能失調和青春期發育之間的關係是複雜的，對這一問題的研究顯示了有爭議的結果，特別是關於青春期早熟和延遲[37］．另一方麵，甲狀腺和腎上腺的活動之間的聯係已經在各種論文中報道過，但大多數證據依賴於在動物身上進行的研究。例如，Huang等人證明，給未成熟小鼠服用甲狀腺素會導致胎兒腎上腺部分肥大，隨後在成年小鼠中退化[38］．正如Wondiford建議的那樣，可以推斷出甲狀腺激素過量也可能會增加人類的類固醇激素水平，尤其是兒童或年輕人。此外，根據假設，甲狀腺激素缺乏本身可能會通過直接作用於腺體或限製對ACTH的反應而引起輕微的腎上腺機能不全[39］．不幸的是，正如預期的那樣，很少有論文研究這個主題，但隻有兩篇描述了陰毛和甲狀腺活動之間的關係，符合上述概念。

Wilken等人報道，在一組由323名年輕女性組成的隊列中，青春期前高濃度的遊離甲狀腺素(FT4)與未出現牙裂的陰毛早發有關。這一結果獨立於常見的混淆因素，尤其是肥胖[40］．另一方麵，De Luca等人報道了兩名長期甲狀腺功能低下的受試者的腎上腺和性腺分離，他們性腺發育晚期，腋窩和陰毛都沒有。開始用甲狀腺素替代治療後，陰毛終於出現[41］．

-內分泌幹擾物的暴露

鄰苯二甲酸二酯是一種具有抗雄激素特性的化學物質，在塑料生產中用作軟化劑，可以在各種產品中發現，如食品包裝、醫療設備和建築材料。一些研究表明，接觸鄰苯二甲酸酯與女孩青春期時間變化之間存在關係，但這一發現尚未在醫學文獻中得到一致證實，這一話題仍存在爭議[42，43，44］．在一項基於丹麥人群的大型研究中，尿鄰苯二甲酸鹽濃度較高的女性受試者陰毛發育明顯延遲，而促性腺激素和性類固醇激素水平沒有改變[12］．作者推測陰毛延遲可能是由於雄激素敏感性降低或腎上腺甾體生成減少所致。但需要說明的是，盡管出現時間較晚，但統計分析顯示，絕大多數女孩的陰毛發育在正常年齡範圍內，部分受試者是否在14歲後才出現陰毛尚不清楚。鄰苯二甲酸鹽暴露是否會導致病理性的延遲陰毛，或者隻是在生理上(因此是可接受的)年齡範圍內推遲陰毛的出現，還需要進一步的研究來證明。

在健康的青少年，延遲陰毛一般是一種良性的條件，是由生理差異性腺和腎上腺。在極少數情況下，陰毛的晚期出現可能是由病理條件引起的，其中大多數的特征是單一或多重激素缺乏(如腎上腺功能不全、全垂體功能減退和甲狀腺功能減退)和/或遺傳改變(特納綜合征、雄激素不敏感綜合征)。在這些情況下，延遲陰毛總是與其他臨床體征和症狀。基本的血液檢查有助於鑒別診斷，以及影像學研究和核型。醫生需要了解這些情況，以避免延誤診斷，可能會惡化患者的生活質量，甚至危及他們的生命。

在本研究中產生或分析的所有數據都包含在這篇發表的文章及其補充信息文件中。

ACTH:

促腎上腺皮質激素

AIS:

雄激素不敏感綜合征

兒童和青少年衛生與發育司:

先天性腎上腺增生

中美國際學校:

完全雄激素不敏感綜合征

CRH:

促腎上腺皮質激素的釋放激素

脫氫表雄酮:

脫氫表雄酮

脫氫表雄酮:

硫酸脫氫表雄酮

FT4:

遊離甲狀腺素

“大酒店”:

生長激素

但是:

輕度雄激素不敏感綜合征

《國家報》報道:

部分雄激素不敏感綜合征

POF:

卵巢功能早衰

饑餓:

硫酸轉移酶

TS:

特納綜合征

作者感謝Martina Bradaschia對原稿的英文修改。

這項研究的作者沒有得到任何專門的資助。

作者和聯係

1. 裏雅斯特大學醫學、外科和健康科學係，意大利裏雅斯特木衛二廣場1,34127

   弗朗西斯科·巴爾多和埃吉迪奧·巴比

2. " Burlo Garofolo "婦幼保健所兒科部，via dell 'Istria 65/1，裏雅斯特，意大利

   Egidio Barbi & Gianluca Tornese

貢獻

所有作者都參與了研究的構想和設計，數據的提取、分析和解釋，以及最終手稿的草案。所有作者批準了提交的最終手稿，並同意對工作的所有方麵負責。

相應的作者

對應到弗朗西斯科·鮑多．

倫理認可和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

Francesco Baldo宣稱他沒有利益衝突。Egidio Barbi宣稱他沒有利益衝突。吉安盧卡·托內斯宣稱他沒有利益衝突。

出版商的注意

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