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高水平的遊離膽紅素與換血後新生兒急性膽紅素腦病相關

beplay怎么下载安装體積47文章編號:187（2021）引用這篇文章

摘要

背景

雖然已知遊離膽紅素可以進入大腦，但很少有證據表明它與急性膽紅素腦病的發展有關。我們在接受換血的新生兒中調查了這種潛在的關係。

方法

分析了2016年1月1日至2018年12月31日在常德市第一人民醫院接受換血的46例新生兒的數據。以遊離膽紅素水平為自變量，以急性膽紅素腦病發生情況為因變量。協變量包括年齡、出生體重、性別、紅細胞計數、血糖、溶血性疾病以及嬰兒是否接受過光療。

結果

新生兒平均年齡為146.5±86.9 h，胎齡為38.6±1.3周[38.7(34.6 ~ 41.1)周];52.17%是男性。協變量調整後的二元logistic回歸分析顯示，遊離膽紅素水平與急性膽紅素腦病的發生呈正相關(優勢比= 1.41,95%置信區間1.05-1.91，P= < 0.05)。

結論

遊離膽紅素水平與新生兒急性膽紅素腦病的發生有顯著相關性。需要進一步的研究來探索其機製。

背景

新生兒黃疸常見的原因是膽紅素水平升高，可能是遊離膽紅素(UB)和/或結合膽紅素[1］．當交換輸血(ET)閾值的總血清膽紅素(TSB)≥20 mg/dL或342 μmol/L，或如果膽紅素升高伴有急性膽紅素腦病(ABE)症狀，則發生嚴重新生兒高膽紅素血症(SNH) [2，3.，4］．膽紅素水平通常在出生後不久就會上升，並通常遵循其小時特定百分位軌跡，保持在其風險區域內，並在第一周結束時下降[1］．然而，新生兒黃疸仍發生在60-80%的新生兒中，而SNH可能導致嚴重的長期神經發育後果，甚至死亡，特別是在中低收入國家[2，5，6，7］．一項係統綜述報告了全球SNH總體發病率的地理差異，非洲最高(667.8/10000)，其次是東南亞(251.3/10000)、東地中海(165.7/10000)和西太平洋地區(9.4/10000)。美洲和歐洲的發病率都要低得多，分別為每萬活產4.4和3.2例[8］．多達2400萬新生兒可能遭受不良後果。例如，在許多歐洲、亞洲、非洲和拉丁美洲國家，羅氏病核畸形發病率為每10萬活產25至38例，使大多數幸存者受損[7］．一項研究確定了47名TSB > 30 mg/dL患兒(每10萬名新生兒8.6名)，其中8.5%表現為ABE [9］．

ABE的症狀包括易怒、嗜睡、肌張力減弱、呼吸暫停和抽搐[1，10，11，12］．光療和ET通常用於避免核斑的發展和其他後果。如果TSB上升到超過推薦的年齡和孕齡特異性TSB閾值的水平，或盡管進行了強化光療，但仍存在表明ABE的症狀，則建議采用ET治療[3.，12，13］．ET在降低TSB方麵的功效已被證實[14］．然而，Wusthoff等人認為，在TSB與膽紅素誘導的神經功能障礙(BIND)風險之間缺乏線性關係的情況下，其他高膽紅素血症指標，如UB或膽紅素-白蛋白結合能力，可能更相關[15］．酸中毒、脫水、敗血症、血清膽紅素升高率和低白蛋白血症被認為是ABE的危險因素[1，12］．UB水平也可用於確定高膽紅素血症的風險。慢性高UB水平也可能提示低出生體重新生兒發生核畸形的風險[16］．UB在評估BIND方麵的潛在用途已經有文獻記載[17］．

非水溶性的UB在肝細胞內被尿苷-二磷酸葡萄糖醛酸基轉移酶轉化為水溶性的UB，並被排泄到腸道，在那裏一些結合的膽紅素被重新轉化為UB，並被吸收進腸肝循環[1］．由於UB可以通過血腦屏障，無血漿膽紅素水平可能比TSB更適合用於評估神經損傷的風險[18，19，20.］．UB可能沉積在基底神經節、聽覺通道和活動核心肌中。這種沉積及其伴隨的損傷導致了核斑的典型症狀。在早產兒中，隨著UB血清水平的升高，膽紅素損傷閾值約為14 mg/dL，損傷風險增加[19］．某些因素，包括早產、缺氧、酸中毒、癲癇、低蛋白血症和敗血症，被認為會增加ABE的風險;這些因素也可能促進膽紅素進入大腦的轉運[12(圖。2)。

然而，關於UB水平與ABE之間的關係的信息有限，特別是在SNH病例中。由於ET用於膽紅素達到一定水平的病例，我們旨在調查在接受ET的新生兒中，UB水平是否與ABE獨立相關。

材料和方法

這些數據存儲在醫院的電子數據庫中，並且是匿名的，以保護參與者的隱私。本研究經本機構倫理委員會批準，並符合《赫爾辛基宣言》的倫理準則。本研究的自變量為ET前測定的UB水平，因變量為ABE的發生。研究人群為2016年1月至2018年12月常德市第一人民醫院新生兒科住院的新生兒，納入標準為我院新生兒科住院、診斷為新生兒高膽紅素血症並行ET手術的新生兒。

ETs總是在父母書麵知情同意的情況下進行。詳細解釋了該手術的好處和風險，以及對患有SNH的嬰兒不進行該手術的潛在後果。最終，75例患者符合ET標準[3.］．其中29例患者的父母拒絕同意進行ET;其中包括一名ABE患者。ETs僅由經過培訓的人員在我們的新生兒重症監護室進行，並具有充分的監測和複蘇能力。75例患者均繼續進行光療。診斷為新生兒溶血性疾病時，給予0.5-1 g/kg靜脈注射免疫球蛋白2 h以上，必要時12 h內重複注射。

使用貝克曼庫爾特化學分析儀AU5800和釩酸鹽氧化法測定ET前的基線UB和TSB水平。然後我們提取每個患者的數據，包括年齡、出生體重、血糖、白細胞計數、體重和性別，以及有無ABE診斷、出血、溶血和感染(表1)。具體出血包括頭皮血腫，超聲和磁共振成像分別檢測到腹部和顱內出血。溶血包括新生兒因ABO和RhD不相容導致的溶血疾病(診斷需要有記錄的網紅細胞增多症和/或陽性Coombs試驗)，以及自身免疫性溶血疾病和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏症，而感染包括肺部和顱內感染，以及臍炎和敗血症。

表1參與者的基線特征(n= 46)
全尺寸表

統計分析

用均值和標準差表示正態分布的連續變量和非正態分布的中位數(最小值、最大值)。分類變量用頻率或百分比表示。學生t檢驗用於分析連續變量之間的差異，分類變量采用χ2檢驗。采用多因素logistic回歸分析UB與ABE之間的關係，並構建了3個模型來說明該關係的穩定性:模型1，未對協變量進行調整;模型2，僅調整性別、年齡和出生體重;模型3，使用模型2和表中列出的其他協變量2．由於ET前的血糖水平、紅細胞計數和光療給藥在兩ABE組之間有統計學差異(表2)1)，調整這些協變量對ABE的影響的多元回歸分析是必要的。一些報告表明溶血性疾病與ABE或ET有關[11，21，22，23，我們在表中調整了這些協變量2．所有分析均使用R (http://www.R-project.org、The R Foundation)和灌頂統計(http://www.empowerstats.com， X&Y Solutions, Inc.，波士頓，馬薩諸塞州)。P-值<0.05(雙麵)被認為有統計學意義。

表2不同模型下UB VS ABE的關係
全尺寸表

結果

參與者的基線特征

在三年期間，有5317名新生兒入院。其中，1776個晚期早產兒和足月嬰兒(33.4%)被診斷為新生兒高膽紅素血症，根據美國兒科學會(AAP)推薦的nomogram百分位數定義。按照AAP指南進行光療和ET治療[3.］．在初步調查後，根據發生SNH的原因，對每一位患者給予標準和專門的治療。36例(78.3%)嬰兒在決定和準備ET前接受了多次光療，13例(28.3%)嬰兒接受了靜脈注射免疫球蛋白。在這46例新生兒ET病例中，12例(26.1%)來自產科病房，26例(56.5%)來自家庭，8例(17.4%)來自其他醫院。所有46名患者在ET準備期間、過程中和之後繼續進行光療。所有治療均根據2010年NICE新生兒黃疸臨床指南進行(2010年5月19日發布，2016年10月26日更新)[12］．

根據納入和排除標準進行篩選，最終篩選出46名參與者進行最終數據分析(見圖。1流程圖)。表格1顯示了參與者在ABE診斷方麵的特征。46例患者的平均年齡為146.5±86.9 h，其中52.17%為男性。所有46名嬰兒都接受了頭部磁共振成像。出血9例(19.6%)，包括頭皮血腫(n= 2)，蛛網膜下腔出血(n= 2)，硬膜下出血(n= 1)，顱內出血(n= 4)。診斷為溶血28例(60.9%)，其中ABO (n= 8)， RhD (n= 2)和自身免疫性溶血性疾病(n= 2)。16例患兒有G6PD, 19例診斷為感染(41.3%)。ABE組和非ABE組在孕齡、出生體重、白細胞計數、性別、出血、溶血或感染方麵均無顯著差異P值> 0.05)。年齡、血糖、紅細胞計數、血紅蛋白、TSB差異有統計學意義1(ET開頭的TSB)， UB, TSB2(ET末TSB)和ET前光療在ABE組和非ABE組之間的差異(P< 0.05)(表1)。

圖1
圖1

納入和排除標準

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圖2
圖2

膽紅素的代謝循環

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調整和非調整二元邏輯回歸

采用多元二元邏輯回歸分析三個模型中UB水平對ABE的獨立影響。效應量(比值比)和95%置信區間列於表中2．在未調整的模型1中，UB水平(1 mg/dl)是ABE風險的原因。模型2(經性別、年齡和出生體重調整後)的比值比(OR)為1.34，為95%，可信區間(CI)為1.11 ~ 1.63 (P < 0.05)。在模型3中(對表中所示的所有協變量進行了調整2包括性別、年齡、出生體重、血糖、紅細胞計數、溶血情況和ET前是否給予光療)，效應量(OR:1.41, 95% CI 1.05, 1.91)也很穩定。

出院後隨訪2年

46例中3例出院後1周內死亡，14例失訪，22例隨訪無異常。體重減輕4例，侏儒症1例，運動發育異常3例，語言和社交發育異常6例，認知發育異常2例，聽力障礙4例，牙齒發育異常4例，遲發性運動障礙、抽搐或其他肢體運動障礙2例。

討論

Bhutani等人計算了TSB > 30 mg/dL患兒的慢性核梗塞風險為1 / 7 [24］．一項研究表明，當存在其他危險因素時，TSB(高於25 mg/dL)是ABE的不良預測因子[25］．另一項研究報告稱，盡管有任何臨床情況，但UB水平升高與較高的死亡率或較差的神經發育結果相關。TSB水平升高與不穩定(相對於穩定)、嬰兒死亡和神經發育不良風險增加直接相關[26］．UB仍然是新生兒發病和住院的主要原因之一。有時，UB可達到臨界高水平，導致腦損傷[27］．UB的測量對於評估神經毒性的風險和對高膽紅素血症高危新生兒的適當幹預很重要[28］．

低濃度的UB可引起神經元凋亡，高濃度的UB可引起壞死。膽紅素毒性更有可能影響腦幹核和基底神經節，而神經毒性則是由過量穀氨酸生成、線粒體功能障礙、促炎細胞因子的作用和細胞內鈣水平升高引起的[29，30.］．中高水平的UB與氧化應激有關，氧化應激引起的變化可能是不良結果的早期預測因子。膽紅素水平降低也會導致DNA損傷，這表明烏骨菌可能具有遺傳毒性作用[27］．對暴露於UB的腦組織的實驗研究表明，軸索損傷，包括髓鞘明顯減少，緊湊的軸突減少，以及碎片的存在[31］．UB在腦內的存在可引起神經功能障礙，其急性形式為ABE。

在本研究中，46名嬰兒接受了ET;平均UB值為450.1±105.4 μmol/L, 18例診斷為ABE。符合AAP指南中ET標準的患者[3.但沒有接受ET治療的人不包括在分析中。29例患者家長拒絕同意進行ET;其中包括一名ABE患者。未接受ET治療的29例(24.46±2.80 mg/dL)患兒與接受ET治療的46例(29.02±6.82 mg/dL)患兒TSB值差異有統計學意義，絕大部分患兒TSB水平均不高於ET閾值，無神經係統受累。醫生和家屬對ET的態度均不積極。29名患兒均接受光療，出院時均完全康複。父母的同意可能受到兒科醫生對疾病嚴重性的描述的影響。雖然我們不能完全排除使用這些數據對結果的一些影響，但在分析中使用的數據幾乎包括所有ABE患者，我們認為這對討論SNE中UB水平與ABE的關係有意義。

艾貝森等人[32]鑒定了32例TSB值超過ET指征的嬰兒，11例有ABE的證據。任何嬰兒可能導致神經毒性的膽紅素的確切水平各不相同，取決於多種因素的相互作用。ABE與循環膽紅素水平之間的相關性較差[12］．Brito等報道了一例患有核黃斑症的早產新生兒，認為UB增加了與黃斑核相關的海馬和紋狀體的血管密度，觸發了由VEGF和VEGFR-2介導的免疫反應，並允許白蛋白滲透到大腦[33］．當血液的膽紅素結合能力提高或白蛋白上的膽紅素結合位點受到競爭時，UB就會進入大腦。與神經元易感性相關的胎齡、溶血、感染、敗血症，特別是Rh等免疫，是核畸形的其他危險因素[11］．預防極端黃疸和逆向神經毒性的措施包括在嬰兒住院期間測量膽紅素水平，評估其他風險因素(如可能的溶血性疾病、體溫過低、低血糖和敗血症等)，並對父母進行教育。緊急治療應包括立即光療、考慮靜脈注射免疫球蛋白及準備ET治療[2，10，12］．在我們的數據中，我們發現ABE組和非ABE組在感染、溶血和胎齡方麵沒有顯著差異，這可能是樣本量相對較小的結果1)。

我們的研究包括3年內入院的5317名新生兒，其中1776人(33.4%)因新生兒高膽紅素血症而入院。ABE和ET的發生率分別為10.7% (n= 19人)(包括3人死亡)和25.9% (n分別= 46)。同樣，一項研究報道，高膽紅素血症嬰兒膽紅素腦病的發生率在各中心之間為7% - 22% [21］．另一項對1118例高膽紅素血症嬰兒的研究報道ABE和ET的發生率分別為17.0和31.5% [23］．本研究還發現TSB峰值水平可預測ABE，而TSB峰值、ABE和ABO不親和性是ET的預測因子[23］．僅根據TSB水平評估核斑的風險往往被證明是不夠的;即使出現ABE和溶血性疾病的臨床症狀，ET開始時的TSB水平也缺乏一致性。盡管ET是SNH新生兒BIND的有效治療方法，但它仍有風險，隻有在仔細評估核畸形風險後才應使用[4］．TSB和UB在計算ABE風險方麵的確切作用尚不清楚。然而，臨床和實驗室數據表明，在檢測SNH膽紅素毒性風險方麵，UB測量優於TSB [34］．

新的證據表明，在預測早產兒和足月嬰兒的BIND方麵，UB可能優於TSB [28，35，36］．我們的研究考慮了年齡、性別、紅細胞計數、出生體重、血糖、溶血和ET前給予光療對UB水平和ABE關係的影響，並調整了協變量(OR: 1.41, 95%CI 1.05, 1.91)(表2)。這一發現與一些報告一致，這些報告顯示UB(而不是TSB)或膽紅素:白蛋白比與慢性聽覺毒性之間存在顯著關係[17，37］．另一份報告顯示，聽覺腦幹損傷與UB(而非TSB)之間存在顯著關聯[38］．同樣，一項研究表明，UB水平與核細胞發育顯著相關[39］．

在我們的研究中，我們觀察到ABE組和非ABE組在ET前的年齡、血糖、紅細胞計數、UB和光療給藥方麵有顯著差異(P< 0.05)與ABE的發生有關。結果保持在完全調整的模型(模型3)中，其中所有協變量見表2每增加一毫克/分升的UB水平進行調整。

目前的研究首次提供了UB水平和ABE之間獨立聯係的文獻，這些發現應該有助於未來ABE的診斷和預測研究。我們的研究有幾個局限性。首先，由於研究對象為經曆過ET的嬰兒，因此研究結果可能缺乏普適性;其次，由於排除了未經曆ET的ABE新生兒，因此研究結果在應用上可能受到進一步的限製。

結論

在ET患兒中，UB水平與新生兒ABE獨立相關。UB水平與新生兒ABE之間關係的生理機製有待進一步探索。

數據和材料的可用性

本研究中所使用和分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

縮寫

烏蘭巴托:

遊離膽紅素

SNH:

嚴重的新生兒hyperbilirubinaemia

TSB:

血清總膽紅素

等:

交換輸血

安倍:

急性膽紅素腦病

綁定:

Bilirubin-induced神經功能障礙

G6PD:

Glucose-6-phosphate脫氫酶

AAP:

美國兒科學會

或者:

優勢比

置信區間:

置信區間

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下載參考

致謝

作者要感謝所有參與研究的兒科醫生。

資金

作者在這項工作中沒有得到具體的資助。

作者信息

作者和聯係

  1. 常德市第一人民醫院兒科，常德415003

    丁依依，郭睿，張愛珍，朱玉芳

  2. 吉首大學醫學院，湖南吉首416007

    王爍

作者
  1. 依依叮
    看來作者出版物

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  2. 王爍
    看來作者出版物

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  3. 魯伊·郭
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  4. Aizhen張
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  5. 裕方朱
    看來作者出版物

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貢獻

YZ對工作的設計、數據的分析、數據的解釋和數據的獲取做出了巨大的貢獻。YD是撰寫手稿的主要貢獻者。SW對數據的分析和稿件的修改做出了貢獻。RG和AZ對數據的獲取做出了貢獻。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到裕方朱．

道德聲明

倫理批準和同意參與

本研究是根據《赫爾辛基宣言》進行的，並經中國常德市第一人民醫院倫理委員會批準。

同意出版

本研究中使用的同意書可向通訊作者索取。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

額外的信息

出版商的注意

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權利和權限

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丁勇，王淑娟，郭銳，王淑娟。et al。高水平的遊離膽紅素與換血後新生兒急性膽紅素腦病相關。斜體字J Pediatr47187(2021)。https://doi.org/10.1186/s13052-021-01143-z

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關鍵字

  • 新生兒
  • 急性膽紅素腦病
  • 交換輸血
  • 遊離膽紅素

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ISSN: 1824 - 7288

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