的新誤義突變TP63新生兒Hay-Wells/眼瞼強直-外胚層缺陷-唇齶裂綜合征(AEC)的基因分析:臨床報告和隨訪

簡介

眼瞼強直-外胚層缺陷-唇裂/齶裂綜合征(AEC)，又稱Hay-Wells綜合征，是一種罕見的外胚層發育不良遺傳綜合征。迄今已報告約100例患者。它與腫瘤蛋白p63的雜合突變有關(TP63)基因，位於染色體3q28上。典型臨床表現有:絲狀強直瞼隆adnatum(先天性眼瞼粘連)，外胚層異常(稀疏卷曲的頭發，皮膚缺陷，指甲變化，牙齒變化和少汗症)，以及唇裂/齶裂。診斷懷疑是基於臨床體征和基因檢測確認。

病人的演講

我們在此報告一例女性新生兒，表現為紅皮病、薄板層脫屑、大麵積皮膚糜爛、毛發稀疏而結實、絲狀瞼強直adnatum淚點發育不全、齶裂、指甲發育不良。表型與AEC綜合征一致。然後，根據臨床懷疑，對其進行測序分析TP63進行了基因檢測，發現了一個全新的錯義突變。眼瞼粘連和齶裂接受手術矯正，皮膚糜爛用局部抗生素/抗真菌藥和潤膚劑/再造上皮霜治療。目前計劃對淚點發育不全進行手術重建。該嬰兒目前17個月大，正在接受多學科隨訪。目前表現為生長障礙和輕度發育遲緩，並有典型的外胚層發育不良體征，頭皮上有小麵積皮炎病變，沒有進一步的異常。

結論

我們的報告強調了早期和仔細的臨床評價的相關性，新生兒甲狀畸形，麵部畸形和外胚層發育不良的跡象。在這些情況下，必須及時提出懷疑AEC綜合征，並進行測序分析TP63早期表現也不錯。應保證對受影響的受試者及其家屬進行個體化、多學科和長期隨訪，並確定相關發病率，防止可能的嚴重並發症和不良結果。

眼瞼強直-外胚層缺陷-兔唇/齶裂綜合征(AEC)，又稱Hay-Wells綜合征，是一種罕見的遺傳病，迄今已有約100例患者報道。男女比例為1:1 [1］．然而，這種疾病的確切流行程度是未知的。1976年，Hay和Wells首次描述了AEC綜合征[2］．它屬於外胚層發育不良(EDs)，是一種影響兩種或兩種以上外胚層衍生物發育和/或內穩態的出生缺陷，包括頭發、牙齒、指甲、汗腺和皮膚[3.］．

AEC綜合征與腫瘤蛋白p63雜合突變(TP63， mim# 603273)基因，位於染色體3q28上。大多數報道的變異誘導編碼蛋白的無菌α基序(SAM)結構域的氨基酸變化，破壞蛋白質-蛋白質相互作用[4］．該病表現為常染色體顯性遺傳，具有不同程度的表達性。已報告散發病例[5］．臨床表現，通常出現在出生時，包括:絲狀強直瞼隆adnatum(先天性眼瞼粘連)、外胚層異常(毛發稀疏卷曲、皮膚缺陷、指甲畸形、牙齒畸形和少汗症)、齶裂和/或唇裂[6］．診斷懷疑是基於臨床體征和基因檢測確認。

我們報告了一個表型與AEC綜合征兼容的女性新生兒，與新生錯義突變TP63基因。我們的研究強調了對EDs和/或患者進行早期和仔細的臨床評估的相關性TP63相關的先天性疾病。

及時診斷對AEC綜合征患者進行適當的遺傳谘詢和管理也有幫助。這些受試者的多學科和長期隨訪必須以管理和預測與相關疾病相關的需求為導向，並避免或降低可能的不良結果。

一名女性新生兒，即父母健康且無血緣關係的第一個孩子，通過陰道分娩足月出生。妊娠表現為妊娠期高血壓，用乙酰水楊酸治療，糖尿病控製良好。在1分鍾和5分鍾時，Apgar評分分別為9和10。出生時，人體測量數據如下:體重2780克(第21百分位)，體長47厘米(第16百分位)，枕額圍33厘米(第29百分位)。由於齶裂和畸形特征，她出生的第一天，就從一級分娩中心轉到了我們的新生兒重症監護病房。入院時查體:紅皮病，薄板層脫屑，背部、手部及臀部廣泛皮膚糜爛，毛發稀疏而結實，絲狀瞼強直adnatum齶裂和指甲發育不良。杯狀的耳朵，上頜發育不全，寬鼻根，短中耳道，小口，薄嘴唇和微滑膜勾勒出她的顱麵輪廓(圖。1a / b)。第二指左遠端指骨發育不全，乳頭間距較寬。她的臨床過程的特點是最初的喂養困難，她很快恢複。然而，由於大量的透皮損失，特別是在頭皮，靜脈補充水是需要在生命的最初幾天。同時，開始使用外用抗生素/抗真菌藥和潤膚劑/再造上皮霜進行治療。隨著背部、手部和臀部的糜爛以及指甲發育不良的消退，皮膚圖像逐漸改善，頭皮紅斑性脂溢性樣病變持續存在(圖。2a).在出生第10天，我們的新生兒進行了眼瞼纖維粘連的手術切除，沒有出現並發症。眼科檢查結果正常。實驗室分析，包括全血細胞計數、血清電解質、肝、腎和甲狀腺功能測試，結果正常。頭部、心髒和腹部超聲(US)以及聽力篩查均正常。然後，基於臨床的懷疑TP63相關障礙，測序分析TP63結果顯示，13號外顯子發生錯義雜合突變，導致576位的異亮氨酸被蘇氨酸取代(p.Ile576Thr, C .1727 T > C)。這種變異至今尚未在文獻中報道和描述。基因測序被擴展到父母。結果正常，證實了新突變的從頭起源。根據臨床和遺傳學結果，診斷為AEC綜合征。新生兒在1個月大時出院，總體情況良好，體重和體長生長適當，並納入多學科隨訪(眼科、皮膚科、外科、口腔齒科和神經發育)。齶裂在15個月時進行手術修複。由於舌頭位置異常，還開始了語言治療。由於結膜炎的反複發作，進一步的眼科評估發現淚點發育不全，為此已計劃進行手術重建。她目前17個月零21日大，其人體測量指標為:體重8400克(第6百分位)，體長74.5厘米(第2百分位)，OFC 44.6厘米(第13百分位)(根據世界衛生組織新生兒和嬰兒密切監測生長圖)[7］．嬰兒仍然需要用潤膚劑和再造上皮霜進行局部治療。小麵積的皮炎皮損伴糜爛、痂和疤痕性脫發持續存在於頭皮上。2b)頭發、眉毛和睫毛稀疏。指甲很薄而且營養不良。少齒和圓錐齒也被觀察到。發育遲緩完成了她的臨床特征。她有輕微的認知和語言障礙，肌肉張力和反射正常，神經運動裏程碑有規律。目前她沒有表現出任何異常。

一個前視圖。鼻根寬，中骨短，口小，唇薄。b側麵圖。稀疏而結實的頭發，杯狀的耳朵和上頜骨發育不全

全尺寸圖像

頭皮上的皮損，在(一個)及之後(b)長期使用潤膚/再造上皮霜治療

全尺寸圖像

AEC綜合征屬於EDs，是一種影響頭發、牙齒、指甲、汗腺等外胚層結構發育的出生缺陷[3.，8］．大多數臨床特征從出生就很明顯，如絲狀強直瞼隆adnatum外胚層異常和顎裂和/或唇裂。所有這些都是在新生兒身上觀察到的。事實上，70%受影響的新生兒存在瞼囊強直。其嚴重程度不同，從眼瞼完全融合到部分融合，甚至眼瞼裂長度縮短[9］．其他眼科缺陷也可能存在，如淚點發育不全或閉鎖，經常導致慢性結膜炎和/或瞼緣炎，如本例患者。外胚層異常可能包括皮膚、頭發、指甲、牙齒和出汗異常。典型的紅皮病表現為皮膚脫皮和表麵糜爛是常見的，由於急性皮膚衰竭導致潛在的致命感染。糜爛更典型地影響頭皮:它們可能在出生時就存在，也可能在嬰兒期形成。更嚴重的頭皮糜爛常導致疤痕性脫發和毛發減少。大多數受影響的患者有指甲營養不良和牙齒異常，包括牙槽缺損和錐形牙齒[10，11］．出汗可能減少，導致熱耐受不良[12］．齶裂伴或不伴唇裂發生在所有AEC綜合征患者中。相反，罕見的臨床表現包括耳道閉鎖、多乳頭、肢體異常、尿道下裂和心髒缺陷[6，13］．鑒別診斷應包括魚鱗病和大皰性表皮鬆解症，然而，AEC綜合征是由皮膚病變的類型和眼睛改變和兔唇/齶裂的發生來區分的。此外,TP63 -相關疾病，屬於EDs綜合征，也應考慮作為可能的鑒別診斷。這些綜合征包括外指-外胚層發育不良-唇齶裂(EEC, mim# 129900)綜合征、拉普-霍奇金綜合征(mim# 603273)、肢端-真皮-爪-淚齒-牙齒(成人，mim# 103285)綜合征、手/足裂畸形4型(SHFM4, mim# 605289)、肢體-乳房綜合征(LMS, mim# 603543)和口麵裂8 (OFC8, mim# 618149) [14，15］．

然後，必須根據提示性臨床表現懷疑AEC綜合征，並通過測序分析證實TP63．該病表現為常染色體顯性遺傳。大約30%的患者有受影響的父母，70%的患者有從頭開始的父母TP63發病的變體(16］．TP63，位於3號染色體(3q28)上，是該基因的同源體TP53腫瘤抑製基因，編碼p63蛋白，參與調控表皮角質形成細胞增殖和分化的轉錄因子家族成員。產生的多個轉錄因子TP63在n端和c端結構域(α， β， γ或δ亞型)不同，但在中央dna結合結構域(DBD)相同[17，18］．隻有α亞型包含一個無菌α基序(SAM)結構域和一個轉錄抑製(TI)結構域，該結構域能夠自動抑製轉錄活性。後一種結構域參與蛋白質-蛋白質相互作用過程。

TP63基因突變具有高度的多形性效應，基因型-表型相關性TP63與疾病相關的疾病逐漸變得清晰[19］．到目前為止，外顯子13和14的錯義和移碼突變，實際上編碼SAM和TI結構域，占絕大多數突變[20.］．此外，這種突變與氨基酸變化比的增加有關，導致p63蛋白的異常剪接，並改變與角化細胞生長因子受體的相互作用。這可能反過來影響表皮細胞的增殖、分化和存活，可能是導致本病許多臨床表現的潛在病理分子機製[21］．

這裏我們報道一個TP63變異，這是以前沒有報道和描述的文獻。這種新的錯義突變位於編碼蛋白的α c端區域，包含一個SAM結構域，可能是有害的，並導致當前患者的臨床症狀。我們新生兒的表現型與TP63有關的疾病。此外，這種新生變異的致病性是由其他家庭成員沒有疾病所支持的。

進一步的分子和功能研究將有助於闡明p63蛋白的結構-功能關係，並確定其下遊靶點。這反過來將導致對疾病的更好的描述，並澄清基因型-表型的相關性TP63 -相關的症狀。

AEC綜合征的早期診斷至關重要，以便向父母提供適當的遺傳谘詢，確定其基因譜，並盡早確定哪些人可從疾病的一級和/或二級預防中受益[22］．必須提供最新和完整的信息，說明對後代的潛在風險，並向受影響或有風險的青年提供生殖選擇的信息。一旦TP63已在受影響的家庭成員中鑒定出致病變異，產前和/或著床前基因檢測是可能的。

針對AEC綜合征患者的多學科治療方法(兒科醫生、皮膚科醫生、口腔牙醫、兒科外科醫生、眼科醫生、遺傳學家、語言治療師)包括旨在避免相關疾病及其並發症(如感染)的治療。還需要評估和促進受影響對象的成長、發展和心理-社會融合[23，24］．事實上，在幼兒期之後，當感染和/或體液流失等嚴重並發症的風險增加時，患者的一般預後良好，預期壽命正常。

我們的報告強調了早期和仔細的臨床評估在新生兒甲狀畸形、麵部畸形和外胚層發育不良跡象的相關性。在這些情況下，必須及時提出懷疑AEC綜合征，並進行測序分析TP63早期表現也不錯。應保證對受影響的受試者及其家屬進行個體化、多學科和長期的隨訪，以確定相關的發病率，預防和/或降低可能的嚴重並發症和不良結果[25，26，27］．

本研究中使用和分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

成人:

Acro-dermo-ungual-lacrimal-tooth

原子能委員會:

Ankyloblepharon-ectodermal defects-cleft唇/口感

DBD:

dna結合域

EDs:

外胚層發育不良

經濟共同體:

外指-外胚層發育不良-唇裂/齶裂

LMS:

Limb-mammary綜合症

OFC8:

Orofacial裂8

離岸金融中心:

Occipitofrontal周長

山姆:

無菌α主題

SHFM4:

手足裂畸形4型

TP63:

腫瘤的p63蛋白

TI:

Transactivation抑製

我們:

超聲波

不適用。

這項研究沒有獲得資助。

作者和聯係

1. 健康促進、婦幼保健、內科和醫療專科司" G。D’alessandro”，巴勒莫大學，巴勒莫，意大利

   Gregorio Serra, Vincenzo Antona, Mario Giuffré， Federica Li Pomi, Lucia Lo Scalzo, Ettore Piro, Ingrid Anne Mandy Schierz和Giovanni Corsello

貢獻

GC對報告進行了概念化，修改了手稿，並最終批準了提交的版本。GS起草了手稿並照顧了病人。退伍軍人事務部為獲取遺傳數據作出了貢獻。MG修改了手稿。FLP對患者進行皮膚科檢查和護理。LLS參與了手稿的起草。EP進行神經和發育評估。MS幫助起草了手稿，並照顧了病人。所有作者都同意提交的最終稿件。

相應的作者

對應到格雷戈裏奧塞拉．

倫理批準和同意參與

新生兒入院時獲得父母的書麵知情同意。該研究得到了巴勒莫大學(Palermo, Italy)母嬰係的批準。本報告中執行的所有程序都符合機構和國家研究委員會的道德標準，以及1964年《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案，或類似的道德標準。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

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