短暫中樞性性早熟:性早熟譜係中的一個新實體?

客觀的

最近，我們觀察到一些伴有下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸部分中樞激活的早熟(PP)病例，並在6-12個月趨於正常化。為了評估PP各種形式的頻譜中這種形式的頻率，我們回顧性評估了2007年至2017年在我中心就診的PP症狀患者的臨床、激素和超聲特征。為了假設這種“青春期poussée”的一些原因，向患者提供了一份關於環境數據的問卷。

方法

研究招募了96名女孩，並將她們分為三組。第一組:56例需要GnRH類似物治療的中樞性PP (CPP)患者;第二組:22例青春期軸有短暫性激活、趨於正常化的被試，“短暫性CPP”(transient CPP, T-CPP);第三組:18例孤立性thelarch (IT)患者。

結果

第1組診斷時平均年齡為6.8±1.0歲，第2組為5.9±1.3歲，第3組為5.6±1.5歲。在研究期間觀察到T-CPP的診斷率顯著增加。第2組與第1組相比，某些順勢療法藥物的使用和農藥的潛在接觸顯著增加．

結論

據我們所知，我們首次報道了一種定義為T-CPP的形式，其特征是隨著時間的推移HPG軸的部分激活。在這些患者中，順勢療法藥物的使用和暴露於環境汙染物的增加得到了證明。

女童性早熟(PP)的定義是在8歲前開始發育[1］．

青春期的開始取決於許多因素，如家族史、出生體重過低、嬰兒期和幼兒期肥胖、國際收養(風險高出10-20倍)，以及接觸內分泌幹擾化學物質(EDCs)也與此有關。然而，這些因素對青春期起始期變化的影響仍有爭議[2，3.］．

在特發性形式中，中樞性性早熟(CPP)並不代表單一實體，而是從孤立性早熟(IT)到快速進行性CPP的一係列形式[4］．Stanhope等人首次描述了一種PP的變異，其特征是生長速率的增大和加速。這種形式被稱為Thelarche變體(TV)，因為它沒有在CPP中發育，也沒有對GnRH類似物的反應[5，6，7］．在所有非進展或緩慢進展的PP中，其特征是青春期體征穩定或緩慢進展，不需要治療[8]，下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸的激活程度及其進化趨勢一直不清楚。最近，在我們中心，我們觀察到一些以HPG軸部分激活為特征的PP病例，不僅沒有進展，而且有回歸和正常化的趨勢。為了評估PP各種形式頻譜中這種形式的頻率，我們回顧性評估了2007年至2017年在我中心連續就診的PP症狀患者的臨床、激素和超聲特征。

我們還使用問卷調查來評估社會經濟、記憶、營養和環境因素對這些症狀發作的可能作用。

患者與研究設計

我們回顧性評估了在2007年1月1日至2017年12月31日期間因疑似PP而到我們中心就診的96名女孩。

納入標準為:3 - 8歲青春期體征開始時的年齡，是否可進行雌二醇、基礎促性腺激素和刺激後的促性腺激素的血液采樣，是否可進行骨齡(BA)和盆腔超聲檢查，接受治療的女孩的腦部MRI呈陰性，以及診斷後至少一年的隨訪。

排除標準為:孤立的恥骨和其他遺傳或神經綜合征，包括CPP。

根據GnRH試驗反應、超聲資料及診斷時BA/實際年齡(CA)比值，將女童分為三組:

• 第1組:56例特發性進行性CPP患者，根據共識標準，需要GnRH類似物(Triptorelin Depot 3.75 mg / 4周肌注)治療[9］ ［10］

• 第二組:22例CPP患者，其特征為GnRH試驗中LH的中間反應(考慮到LH峰值> 5iu /mL是HPG軸完全激活的通常標誌，可任意定義為3 - 5iu /mL之間的LH峰值[11])，與CA相比BA進展不超過1年，子宮縱向直徑> 36 mm和/或子宮體積> 3.5 ml。在隨訪6-12個月前，這些參數已經正常化。我們將這種形式定義為暫態CPP (T-CPP)。

• 第三組:18例IT患者，無HPG軸中樞激活征象。

方法

對於所有患者，我們從醫療記錄中進行回顧性調查:熟悉史、社會經濟狀況、懷孕和分娩、母親初潮年齡、城市或農村居住。研究人員要求受試者回答一份郵寄的問卷，調查輔助生殖技術的使用、懷孕期間藥物的使用、母乳喂養、吸煙、草藥補充劑或順勢療法藥物的使用、飲食習慣、大豆製品的使用、與集約化農業或可能接觸環境汙染物的工業的距離小於1000米或含有胎盤提取物的化妝品的使用情況。

問卷調查的具體情況如圖所示。1．

50/96名受試者(約50%)完成了問卷，第1組34/56(60.7%)，第2組16/22(72.7%)。在第3組中，隻有2例患者接受了問卷調查，因此未納入本研究。

青春期發育評估依據Tanner和Whitehouse的標準[12］．高度用Harpenden球尺測量，用標準差評分(SDS)表示。使用Greulich和Pyle [13］．BMI按體重(kg) /身高(m2)計算，BMI SDS按年齡和性別計算。社會經濟狀況根據霍林黑德的社會經濟地位計算，考慮到教育水平和父母雙方的職業(霍林黑德:社會地位四因素指數。出版地點:紐黑文社會學係，未出版)。

在上午07.00 - 09.00空腹采集血液樣本。用免疫化學發光法(ICMA, Axsym Abbott)分析促性腺激素(LH和FSH)和17 β雌二醇的水平，對促性腺激素的敏感閾值為0.1 IU/mL。所有患者確診時均行GnRH檢測，第2組和第3組在6-12個月時重複檢測。在第1組患者中，在開始治療後，隻檢查基線促性腺激素水平。

常規GnRH刺激試驗通過靜脈給藥50-100 μg，在0′、30′、60′取樣品[9，14］．

通過化學發光法(Bayer, Fenwald, Germany)評估TSH和FT4的水平(正常範圍:TSH 0.5-4.5 mU/L, FT4 9-17 pg/mL)。盆腔超聲是由一組兒科評估放射科專家經腹部進行的[15］．使用帶有b型超聲信號和3.5 - 5.0 MHz (Philips)波長變化的凸生態斷層攝影。采用仰臥位膀胱膨大，測量子宮縱徑(LD)、橫徑(TD)和前後徑(APD)，測量卵巢，評價子宮內膜徑的可見性。子宮體積用橢球公式(DL x DT x DAP × 0.52) / 1000計算。

在統計分析中，分類變量以頻率或百分比表示;具有正態分布的連續變量用平均值±SDS表示。采用獨立樣本Kruskal Wallis檢驗評價各參數的正態分布。使用卡方檢驗來評估是否拒絕零假設，使用95%的置信區間。曼-惠特尼檢驗用於驗證獨立組之間的差異。的值p所有病例均< 0.05被認為是顯著的。使用Windows下的STAT程序進行統計分析。

我們的研究得到了醫院倫理委員會的批準(197/2016/O/Oss)，並在研究開始前獲得了父母的書麵知情同意。

2007年1月至2017年12月在我中心診斷的不同類型PP的分布如圖所示。2．

我們觀察到在研究期間2組和3組的診斷顯著增加(P< 0.05)。

表格1在第一次評估中顯示出一些生長性和記憶性的特征。

第一組51/56名(91%)女孩為白種人，第二組20/22名(90%)女孩為白種人，第三組16/18名(88.8%)女孩為白種人。7名女童被外國收養，1組6/56(10%)，2組1/22(4.8%)。他們被收養的平均年齡為2.42±3.10歲(青春期體征出現前3.4±1.2歲)。在第二組中，我們還發現2/22(9%)的女孩是在懷孕前2年從俄羅斯和南美移民過來的。我們在第1組和第3組中沒有發現可比性病例。對PP的熟悉程度無統計學差異。3組新生兒體重顯著低於2組(2870±634 g vs 3270±546 g) (p< 0.05)，與第1組無差異。

表格2和無花果。3.在診斷和隨訪6-12個月的女孩組中顯示實驗室和超聲數據。

診斷時的激素和超聲數據與研究設計一致。在6-12個月時，組2的LH峰值水平與組3相似，且明顯低於診斷時的LH峰值。

在第1組，患者開始使用雷公藤肽治療的平均時間為7.58±0.73年。平均CA為10.1±0.60年，平均BA為11.5±0.7年。初潮年齡為11.4±0.9歲(產婦初潮年齡為11.08±1.28歲)。

2組隨訪24±4.1個月，3組隨訪24±3.2個月。第2組初潮年齡12±0.7歲(產婦初潮年齡12.45±1.25歲)。第2組的初潮年齡是從問卷回答中推斷出來的，有5/22名女孩。

在第1組和其他組的所有患者中，20/56(35%)未檢測到雌二醇水平。2組患者中4/22例(18%)和3組患者中2/18例(11%)確診時TSH值高於4.5 mU/L，而1組患者中無TSH值高於4.5 mU/L的。沒有受試者出現TSH水平> 10 mU/L。FT4水平一直在正常範圍內，甲狀腺抗體一直陰性。

超聲參數方麵，12個月後，2組和3組的子宮測量值不再有統計學上的顯著差異2,無花果。3.）.

在表3.，我們展示了回答問卷的兩組女孩的社會經濟、記憶、營養和環境數據。

在以下數據方麵，兩組之間沒有差異:居住、輔助受精技術的使用(激素療法或體外受精)、母乳喂養、使用促進母乳喂養的補充劑、吸煙、含大豆的食物、懷孕期間的藥物和社會經濟條件。

至於順勢療法藥物，據報道，在第2組中，順勢療法咳嗽糖漿和天然溶液的使用明顯高於第1組。特別是，這些藥物含有不同類型的草藥提取物可第二種對青春期軸的影響尚不清楚，但已報道了一定的雌激素刺激活性[16］．

第2組報告的除草劑和殺蟲劑潛在暴露量明顯高於第1組，以距離集約化農業或工業小於1000米的距離表示。

眾所周知，特發性CPP並不代表單一實體，而是從It到快速進行性CPP的一係列形式[4］．如上所述，Stanhope等人[6]首次描述了一種PP的變異，其特征是生長速率加快。這種形式被稱為TV，因為它沒有在CPP中發展，對GnRH類似治療沒有反應[5］ ［6］ ［7］．在所有非進展或緩慢進展的PP中，其特征是青春期體征穩定或緩慢進展，不需要治療[8]， HPG軸的激活程度及其演化趨勢一直未明確。除了這些形式之外，我們的結果似乎揭示了一種CPP形式，其特征是HPG軸的部分激活，不僅沒有進展，而且在隨訪期間趨向於後退和正常化。

據我們所知，我們首次報道了一種CPP形式，我們將其定義為T-CPP。雖然類似於電視，以前在文獻中描述過[7]， T-CPP的特征是青春期軸的部分中央激活，如激素和超聲特征所示，可以隨著時間的推移而正常化，無需任何藥物治療。青春期體征的出現及其隨後的正常化將這種形式與非進行性或緩慢進行性CPP行為區分開來[3.］．

此外，關於各種形式的青春期發育提前的病因可能涉及的因素，尤其是環境因素，文獻中仍有非常有爭議的數據[17，18，19］．

這種變異的發病機製尚不清楚，可能不明確。EDCs在PP發育中的作用仍在討論中，因為青春期時間，以及隨後的青春期開始，可以受到[17，18，19，20.］．

問卷調查的結果是通過訪談一小部分患者獲得的;因此，這些數據很難被認為是具有代表性的。即使有這樣的限製，結果表明一些環境因素的部分影響。事實上，第2組的受試者報告順勢療法藥物的使用和環境汙染物的暴露增加了。問卷給藥的方法不允許我們確定在青春期體征出現之前多長時間接觸順勢療法藥物，所以沒有這些信息，我們隻能推測這些物質可能有短暫的雌激素刺激作用。

我們發現3組新生兒體重明顯低於2組。這個結果可以有非明確的解釋。文獻中描述了宮內生長遲緩可能是PP或恥骨早熟的潛在危險因素，但對於恥骨早熟沒有明確描述。

令人驚訝的是，我們發現高甲狀腺素血症的發生率高於一般人群(2%)[21］．一些關於原發性甲狀腺功能減退患者早期假骨畸形形式的報道已經發表[21];這一現象的部分原因是TSH和促性腺激素(特別是FSH)之間的結構同源性，從而激活卵巢雌激素受體。然而，有文獻報道過早大鼠的生理基線事件是卵泡刺激素水平的升高。顆粒細胞分泌的抑製素B被認為是導致這種增加的原因[22］．

關於收養，Soriano等人揭示了收養與HPG軸的早熟中樞激活之間的聯係[23］．在我們的病例係列中，我們發現隻有7名患者被收養，但其中6名在第1組。在任何情況下，考慮到在總樣本中采用的受試者數量較少，很難確認或否定索裏亞諾的結論。至於從其他國家移民而來的母親在意大利出生的女孩的發病率，目前正在文獻中評估其與青春期發育提前的關係，這是壓力社會因素的結果，但也包括生活質量的改善和先前暴露於環境幹擾的情況[24］．

我們的研究結果顯示，不同形式的CPP的頻率隨時間的推移而變化。一方麵，隨著時間的推移，快速進展型的診斷減少，可能是由於更好的臨床患者選擇，另一方麵，觀察到非進展型的顯著增加。這似乎與最近丹麥一項來自人口登記的研究存在部分分歧，該研究表明，不僅良性青春期變異(puberge和IT)增加，CPP也增加。此外，由於兩項研究的特點和研究設計不同，難以進行比較[25］．

我們研究的優勢在於受試者采用單一中心和同質診斷方法。

我們的研究存在許多局限性:回顧性研究設計、樣本量小、對問卷依從性差、回顧性超聲評價、缺乏對照組、問卷間接評價EDCs可能的病因作用。特別是，手術間差異的風險會影響回顧性超聲評估結果的可靠性。然而，我們必須強調的是，所有參與這一實踐的操作人員都是在這方麵具有相當經驗的兒科放射科醫生。

在未來，有必要進行多中心前瞻性研究，並在EDCs實驗室測量的支持下，確定T-CPP的頻率、特征和演變，並評估環境因素對“青春期poussée”的可能作用。

我們的研究結果顯示，隨著時間的推移，快速進展形式的診斷減少，相反與非進展形式的顯著增加有關。據我們所知，我們首次報道了一種定義為T-CPP的形式，其特征是HPG軸的部分激活，隨著時間的推移正常化。這種變異的發病機製尚不清楚，可能不明確。問卷的結果，即使不是很有代表性，也表明一些環境因素的部分影響，如順勢療法藥物和環境汙染物。

資料應合理要求提供。

頁:

性早熟

高壓天然氣:

Hypothalamic-pituitary-gonadal

CPP:

中央性早熟

T-CPP:

瞬時中心性早熟

它:

孤立的乳房初長

edc:

內分泌幹擾劑

電視:

乳房初長變體

芭:

骨齡

CA:

實足年齡

SDS:

標準偏差的分數

LD:

縱向直徑

ULD:

子宮縱徑

道明:

橫向直徑

美國:

Antero-posterior直徑

尾:

輔助受精技術

我們感謝所有被隨訪的疑似性早熟患者及其同意參與本研究的家屬。

不適用。

作者和聯係

1. 內分泌代謝疾病項目，博洛尼亞大學兒科，IRCCS-博洛尼亞大學醫院，Via Massarenti，博洛尼亞，意大利

   Valentina Assirelli, Federico Baronio, Rita Ortolano, Giulio Maltoni, Stefano Zucchini, Valeria Di Natale和Alessandra Cassio

2. 兒科專科學校-母校，Università博洛尼亞，博洛尼亞，意大利

   瓦倫蒂娜Assirelli

貢獻

所有作者對研究中的數據都有充分的訪問權，並對數據的完整性和數據分析的準確性負責。作者(們)閱讀並批準了最終稿。

相應的作者

對應到亞曆山德拉凱西奧．

倫理批準和同意參與

獲得患者父母或患者(如果是成人)的書麵知情同意。研究方案得到了研究所人類研究委員會的批準。所遵循的所有程序都符合人體實驗負責委員會(機構和國家)的道德標準，並符合2008年修訂的1975年《赫爾辛基宣言》。

同意出版

不是必需的。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有利益衝突。

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