複方甘膦酸甘油酯是流口水兒童的一個強製性選擇:5年的設施經驗

背景

描述一種蓋倫甘羅酯製劑的療效及其對涎漏患者的影響生活質量(QoL)，包括成本分析。

方法

我們對21例患者進行了一項回顧性觀察研究，這些患者服用了定製配方的甘羅丙酸糖漿治療涎漏，平均時間為14.3個月。我們分析了電話訪談詳細和有效的問卷和治療成本比較品牌營銷藥物與蓋倫配方。

結果

總體而言，21例患者中有16例(76.2%)報告了涎漏和生活質量的顯著改善。14例(66.7%)患者流口水嚴重程度顯著降低;10人(47.6%)報告流口水頻率降低。9名患者經曆了甘羅呱啶治療的至少一次不良反應，其中3人停止了治療。沒有觀察到嚴重的副作用。蓋倫藥物顯著降低了患者的費用。

結論

在許多歐洲國家，一種容易給腦損傷兒童服用的口服甘羅貝洛酯溶液還沒有上市。這項研究證明了複方甘羅酯糖漿對流口水嚴重程度、頻率和確保患者及其護理人員更好的生活質量的有效性。

涎流(流口水)是一種常見的、令人不快的、經常使兒童衰弱的問題，適用於遭受腦損傷(腦癱、嚴重智力殘疾、腦病和腦炎)、肌肉/神經肌肉障礙(肌萎縮性側索硬化症、麵癱)和其他損害吞咽生理的疾病的兒童患者[1，2］．值得注意的是，大約35%的腦癱兒童有流口水的問題[3.］．唾液流出是由於吞咽過程中的協調能力受損，唾液清除率低，從而導致唾液從口腔泄漏。慢性涎漏患者有發生呼吸係統並發症(吸入性肺炎、慢性咳嗽、窒息)和皮膚病變(刺激性皮炎、唇炎、口周裂)的風險。這種情況對生活質量有重大影響[4，尤其是考慮到病人及其護理人員已經很複雜的日常工作。有幾種治療策略:行為幹預[5，6]，藥物療法，如肉毒毒素、甘copyrlate、東莨菪堿和苯托品;以及外科治療(腺體切除、導管結紮或神經切除手術)[7，8］．甘草酸是一種抗膽堿能藥物，可阻斷唾液腺中的毒蕈堿乙酰膽堿受體M1和M3 [9］．存在不同半衰期的公式。

甘copyrrolate口服液的初始劑量為0.02 mg/kg，每日三次，根據治療反應和不良反應，每5-7天滴定0.02 mg/kg。建議的最大劑量為每天三次0.1 mg/kg，根據體重每次劑量不超過1.5 - 3mg。建議至少在餐前1小時或餐後2小時服用甘copyrolate [10］．

甘羅草酸的口服生物利用度差異很大;它在血漿中分布迅速，可由腎髒排泄排出[11］．缺乏選擇性唾液腺作用可以解釋抗膽堿能不良反應的發生率，如口幹、心動過速、易怒、便秘和尿瀦留。與阿托品和東莨菪堿相比，甘copyrlate能少量穿透血腦屏障，限製了中樞神經係統的不良反應。

最常見的不良反應為口幹、嘔吐、便秘、潮紅和鼻塞，發生率高於30%。便秘或腸假性梗阻可表現為腹脹、疼痛、惡心或嘔吐。便秘需要調整劑量和患者評估，特別是在首次給藥4-5天內或增加劑量後。在腎髒受損的情況下應注意。

雖然該藥物對流口水嚴重程度和頻率的療效已經被描述，但其對患者的生活質量和照顧者的影響的證據有限。值得注意的是，在意大利沒有可以促進口服或胃造口的glycopyrolate糖漿的商業銷售，因此必須從其他可以購買到它的國家進口[12］．

本研究旨在衡量一種含镓甘羅氯酸鹽液體製劑在小兒涎漏患者中的臨床安全性和有效性，評估甘羅氯酸鹽的使用是否能改善患者及其護理人員的生活質量，並分析其對成本的影響。

研究設計

這是一項回顧性觀察研究，研究對象是2015年3月至2019年12月在意大利的裏雅斯特兒童醫院治療的一組涎流患兒。納入標準是一名使用甘羅溴銨治療涎漏的兒科患者。排除標準是語言障礙和缺乏患者或照顧者的同意。

內部審查委員會批準了回溯性數據收集(最終參考編號。12/17)，並在必要時征得家長同意，以便采訪患者和護理人員並收集匿名數據。

程序

該配方由兒科研究所藥房生產，處方劑量為0.021 mg/kg。用磷酸鹽緩衝液配製甘草溴銨溶液，得到pH範圍在5.6左右的糖漿。活性物質的最終濃度為0.5 mg/ml。低的藥物濃度允許糖漿在口服時保持甜味[13，14］．

結果測量

我們電話聯係了所有接受甘羅溴酸治療涎漏的患者或其父母，並邀請他們參加訪談。在談話中，我們收集了以下臨床資料:主要病理、共病、過去的藥物治療、手術幹預，如尼森胃底彎曲、氣管造口術或經皮內鏡胃造口術，以及同時給藥。

治療開始前(T0)和治療結束後(T1)分別發放兩份具體問卷，比較流口水的臨床嚴重程度和對生活質量的相對影響。

第一份問卷是“流口水影響量表”(圖;1)，這是一個標準化的工具，包括十個問題，內容涉及唾液分泌、唾液分泌的日常管理，以及唾液分泌對兒童身心健康的影響[15］．第二份問卷是“流口水嚴重程度和頻率量表”，目的是對流口水嚴重程度和頻率進行客觀評估。2) [16］．

統計分析

對於數據的統計分析，組間差異或T0和T1之間的差異，我們采用非參數統計Mann-Whitney和Wilcoxon檢驗。的p-value被認為是顯著的ifp< 0.05。

成本評估

我們評估了三種不同的報價，通過比較他們的價格蓋倫甘氯膦。

根據Burlo Garofolo兒科研究所內部藥物數據庫提供的所有治療涎漏的galenic glycopyrolate處方，招募了30名患者(18名男性，12名女性)，年齡為2 - 19歲(中位數12，範圍為2 - 19)。3.）.

最終人群包括21名年齡在3到20歲之間的兒科患者;研究小組的人口統計數據如表所示1．他們都因各種疾病而流口水。平均治療時間為14.3個月(標準差為13.4個月)，最短時間為2周(0.5個月)，最長時間為36個月。

我們觀察到42.9%的受試者(9/21)報告了至少一項有關臨床安全性的不良反應。我們記錄了5例口幹，3例有胃腸道症狀(便秘/腹瀉/嘔吐)，1例鼻塞，1例胃食管反流，1例鼻出血，1例心動過速。在出現副作用的9名患者中，有3人決定停止治療。無患者出現不良反應。4）.

流涎影響量表T0與T1有統計學差異(Wilcoxon:p< 0001)(圖。5A):特別是，21名患者照顧者中有16人(76.2%)報告涎流、他們的生活質量和他們的孩子的生活質量有所改善。21例中有4例無變化;一名患者抱怨，盡管治療，但仍不斷惡化的涎漏。流口水嚴重程度和頻率量表分析結果顯示，T0和T1之間存在統計學差異(Wilcoxon:p< 0.001)。5B):在14例(66.7%)患者中，流口水的嚴重程度有所改善，而其他7例患者保持穩定。沒有人描述甘copyrrolate加重流口水嚴重程度(DS)。關於流涎頻率(DF)(圖。5C)， T0和T1之間有統計學差異(Wilcoxon:p< 0.01): 10例(47.6%)患者報告了陽性變化，在11例患者中，甘copyrlate治療下DF穩定。無患者主訴DF惡化。

治療持續時間

我們根據治療時間長短對患者進行了分組，以評估其對甘羅酯療效的影響:短療程(0.5-12個月，13例)，中療程(13 - 24個月，3例)，長療程(25-36個月，5例)。最明顯的改善是由一名服用甘copyrlate 24個月的患者描述的;服用藥物25-36個月的受試者流口水頻率有1 - 2個點的變化，而如果治療時間少於12個月，則沒有顯著改善。至於生活質量，第二組(13-24個月)和第三組(25-36個月)的所有患者都受益於甘羅呱啶治療，25-36個月組的最大受益，而描述沒有改善的患者是在短期組(0.5-12個月)。

給藥方法和次數

12例(57.1%)口服甘copyrate, 9例經皮內鏡下胃造瘺(PEG)。我們比較了口服甘腺苷與通過PEG服用甘腺苷的患者在退行性關節炎、DF和生活質量方麵的改善。的p-value在三種分析中均無統計學意義。

9名患者每天服用2次甘copyrolate, 11名受試者每天3次，隻有1名受試者每天4次。不同用藥頻率對DS、DF和QoL的改善無統計學意義。

胃食管反流

我們分別考慮兩組:14例(66.7%)的胃食管反流病(GERD)患兒接受質子泵抑製劑治療或Nissen手術，7例患兒無GERD。兩組之間的DF (Mann-Whitney: p = NS)、DS (Mann-Whitney: p = NS)和生活質量(Mann-Whitney: p = NS)均無顯著差異。這些數據顯示，甘羅溴酯對有或沒有胃食管反流的兒童的流口水嚴重程度的改善是相同的。

政府和食物

14名患者空腹服用甘羅呱啶，另外7名患者在餐後服用。曼-惠特尼檢驗證明DS、DF、生活質量和給藥與膳食之間無統計學顯著相關。

雖然這個給藥時間表與已知的甘copyrrolate相反，甘copyrrolate的吸收一般受高脂肪食物的影響，所以至少應在餐前1小時或餐後2小時給藥，這符合商業產品的包裝傳單。

價格、成本節約和藥物可及性

甘copyrolate在意大利沒有上市，也沒有被意大利國家衛生係統配售。進口口服懸液價格(1mg / 5ml 473 ml)約530 USD [17］．與品牌藥相比，在相同的劑型和總藥量下，合成甘羅酮(1mg / 2ml 190 ml)的成本約為32,83歐元(包括物質的價格為6,46歐元，藥劑師榮譽價23,45歐元，根據意大利法律，另加2.50歐元，瓶裝價格為0.42歐元)。平均每瓶可以節省581歐元。

本研究表明，蓋倫甘羅氯酸鹽溶液顯著改善流口水嚴重程度和患者及護理人員的生活質量，降低成本。

涎漏在兒童的日常生活中是一個嚴重的問題。18］．高達37.5%的腦癱兒童流口水[19]，在那些上特殊日托中心的人中，這一比例甚至更高:58%報告流口水，33%嚴重流口水[20.］．涎漏治療的目的是提高患者和護理人員的生活質量[21］．在這項研究中，我們想要評估蓋倫甘草酸糖漿治療涎漏的有效性，並改善與治療相關的生活質量。超過一半的人(52.4%)描述了大量的基線涎流，66.6%的人報告在治療前經常流口水。為評估療效及對患者生活質量的影響，我們向患者的照顧者提交了專門的問卷。主觀“流口水影響量表”的數據顯示，76.2%的受訪者表示他們的孩子和家庭的生活質量有顯著改善。在客觀的“流口水頻率和嚴重程度量表”中，甘羅酯對涎流涎的嚴重程度和頻率也有積極的影響。

這些結果與之前的研究一致，顯示流口水的嚴重程度和頻率降低，副作用有限[22，23］．

甘草酸可導致主要副作用，如心動過速和尿瀦留，以及輕微副作用，如口幹、潮紅、易怒、胃腸道問題和鼻出血[23，24，25］．在我們的係列研究中，甘copyrolate似乎基本上是安全的，盡管42.9%的患者報告了不良反應。事實上，隻有一個病人出現了心動過速，而其餘的不良反應被認為是輕微的。

在甘copyrlate給藥後，沒有GERD惡化的報道，我們的患者也沒有提到煩躁。33.3%的照顧者和有不良反應的患者停止了治療，而其他人認為這些症狀是可以控製的，並繼續服用甘copyrolate。顯著的是，77.7%有不良反應的人表示甘copyrollate改善了他們的生活質量。

甘羅貝洛酯口服液在意大利沒有，從其他國家進口給家庭帶來不便，經濟負擔沉重。galenic glycopyrolate的配方使更多的兒童需要該療法。此外，這項研究使我們獲得了比文獻中可獲得的數據更長的時間內使用一種解決方案的安全性數據，這似乎隻與短期間歇性使用有關[26］．

這些結果讓我們強調了一些可能影響藥物效果的變量。我們發現，治療時間越長，流口水頻率的減少和生活質量的改善就越大。

文獻通常認為三劑量的日常治療方案是適當的，關於生理機能;然而，隻有52.4%的患者每天服用3次該藥，其餘患者服用2次。有趣的是，根據不同的病理學，甘氯丙酸的作用沒有差異。不給孩子額外劑量的甘copyrolate可能會導致更大的依從性，特別是在那些上學或參加其他活動的孩子。我們發現空腹或飽腹服用藥物，口服或PEG-button給藥之間沒有差異。2012年的一項研究表明，30%或更多的參與者在增加藥物劑量時產生了不良反應[11］．我們的研究沒有調查劑量增加是否會導致副作用的伴隨增加;然而，這無疑是未來研究中值得繼續研究的一個方麵。這項研究的局限性在於它的回溯性、可能的記憶偏差和患者的小樣本。優點是隨訪時間的長短和通過有效的生活質量問卷調查。

最後，由於甘copyrolate不是意大利國家衛生係統的優先藥物，它的費用應該由當地衛生當局或家長承擔。這項研究強調了進口的上市藥物和複合藥物之間的價格差距很大，但與使用工業產品的現有研究相比，它沒有顯示出實質性的療效差異。

總之，我們證明了galenic glycopyrolate溶液可顯著改善流口水嚴重程度和患者及護理人員的生活質量。42.9%的患者報告了不良反應，但從來沒有嚴重過，隻有少數患者中斷了治療。

不適用。

作者感謝Martina Bradaschia對原稿的英文修改。

這項研究的作者沒有獲得任何資助。

作者和聯係

1. 母親和兒童保健研究所，Burlo Garofolo IRCCS藥房和藥理學股，via dell 'Istria 65/ 1,34137，裏雅斯特，意大利

   Davide Zanon, Alessandra Maestro, Egidio Barbi & Natalia Maximova

2. 裏雅斯特大學醫學、外科和健康科學係，意大利裏雅斯特木衛二廣場1,34127

   Cristina Tumminelli, Anna Maria Chiara Galimberti, Lucio Torelli & Egidio Barbi

貢獻

D.Z. and A.M. -研究的構想和設計，臨床資料的解釋;ct和a.m.c.g -臨床資料的收集和撰寫;L.T.—統計分析;E.B.和N.M. -原稿準備，審查和編輯。作者閱讀並通過了最終稿。

相應的作者

對應到大衛。Zanon．

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不適用。

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不適用。

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