甘羅呱啶用於三歲以下醫療複雜性兒童流口水

背景

本研究的目的是確定甘氨酯對3歲以下醫療複雜性兒童的流口水是安全有效的。醫學治療以抗膽堿能藥物為基礎，如經皮東莨菪堿、苯並托品和甘氨酸。GLY (Glycopyrronium溴化銨)是一種合成的季銨鹽類抗膽堿能藥物，其血腦屏障穿透能力較差，中樞作用有限。實際上，口服GLY製劑是美國食品和藥物管理局(FDA)批準的，用於治療3-16歲兒童流口水。5項研究報道了甘油三酯用於腦癱及其他神經功能障礙兒童流口水的治療;四項為前瞻性研究，一項為回顧性研究。

方法

這是一份對18名三歲以下兒童(性別比例為11/8，中位年齡為17個月，範圍為2-36個月)的病例報告，隨後由Bambino Gesù兒童醫院的一個多學科小組進行了調查。中位隨訪時間為31.5個月(範圍1-69個月)。在治療0和1個月後，根據流口水影響量表評估治療的反應。所有患者均有重要的神經功能損傷:9例患者為腦癱(大肌肉運動功能分類係統第V類)，9例患者為遺傳/畸形綜合征。12例患者行氣管切開術，2例需機械通氣。18例患者中有16例行胃造口術。所有患者都接受了糖苷酸治療。起始日劑量中位數為0.065 mg/kg/die(範圍為0.02 ~ 0.21 mg/kg/die)，每日3次。在O時和1個月後分別使用流口水影響量表。

結果

18例患者中有4例因不良事件、缺乏療效或父母決定而停止治療。0時的平均流口水影響量表為89(範圍81-100)，1個月後為61(範圍43-78);差異有統計學意義(P< 0.001)。治療的總有效率為94%。

結論

這是第一個確定甘copyrrolate在減少特定患者流口水方麵的安全性和有效性的研究。沒有觀察到重大的副作用。需要進一步的比較研究來證實我們的結果。

流口水是唾液和口腔內容物不自覺地流失;發育正常的兒童一般在15-18個月時達到唾液自製[1］．持續流口水在患有神經障礙和損傷(如腦癱)的兒童中很常見，原因是口腔運動功能障礙、吞咽困難和/或口腔內敏感障礙[1］．在這些人群中，流口水的管理是一個主要的問題，根據個人量身定製的身體、行為、醫療和外科治療[1，2］．這種醫學治療是基於減少唾液量的藥物。由於唾液腺受副交感自主神經係統控製，抗膽堿能藥物可減少唾液腺流量[2］．

甘草酸(Glycopyrrolate, GLY)是一種具有口服生物利用度的抗膽堿能藥物，可競爭性抑製外周組織上的乙酰膽堿受體，降低唾液分泌率[3.，4，5］．GLY是目前唯一獲美國食品及藥物管理局(FDA)批準用於治療3-16歲兒童流口水的抗膽堿能藥物的口服劑型[1］．GLY是一種抗膽堿能藥物，具有胃腸道、泌尿生殖係統、心血管、呼吸係統和眼科等多種全身作用[3.，4，5，6，7，8］．3歲以下兒童人口的任何數據都是可用的。本病例報告的目的是報告GLY在一組嚴重神經功能障礙兒童(也稱為醫學複雜性兒童(CMC))中的安全性和有效性[9，10他們在3歲前開始治療。

所有患者由Bambino Gesù兒童醫院的一個多學科小組進行隨訪。18個孩子(見Tab1)，但年齡在三歲以下的有複雜疾病的兒童，在標簽外的環境下接受GLY治療。根據O時間和+ 1時間的流口水影響量表評估治療反應[11］．本研究回顧了患者的病曆，特別是診斷和功能損害。所有患者均表現為嚴重的神經功能損害，可考慮為CMC。患者特征恢複見表1．9例患者為腦癱(大肌肉運動功能分類係統第V類)，9例患者為遺傳或畸形綜合征。12例行氣管切開術，2例需機械通氣。18例患者中有16例行胃造口術。起始日劑量中位數為0.065 mg/kg/die(範圍0.02 ~ 0.21 mg/kg/die)，分3次/d，至起始日劑量中位數為0.07 mg/kg/die(範圍0.02 ~ 0.28 mg/kg/die);14例患者的起始劑量沒有改變。

0時的平均流口水影響量表為89(範圍81-100)，1個月後為61(範圍43-78);差異有統計學意義(P< 0.001)。考慮到患者在1個月後流口水影響量表出現下降，治療的總體反應為94%;1例患者在第一個月後很快停止治療，因為缺乏療效，而2例患者在醫學和父母決定進行唾液管結紮後6個月停止治療。一名患者在9個月後因尿瀦留而停止治療，尿瀦留與GLY的服用沒有明確的關係。

在10例患者中，在GLY給藥前進行了吞咽視頻透視或胃閃爍檢查，以確認慢性肺誤吸。18例患者中17例以GLY治療流口水;一名患者在GLY因毒性停用前接受了東莨菪堿皮內注射。治療開始後的中位隨訪時間為31.5個月(範圍為1-69個月)，14例患者繼續服用GLY，根據體重增加調整劑量。

實驗開始前，所有參與者及其父母均給予知情同意。這一程序得到了Bambino道德委員會的批準Gesù兒童醫院(意大利羅馬)。

CMC可能患有先天性或獲得性疾病，伴有嚴重的神經和功能損傷，並完全依賴日常生活活動;有或無機械通氣的氣管造口術，有腸內喂養的胃造口術，白天需要頻繁吸唾液的中心靜脈通路，這些都是該人群的特征[9，10］．特別是在這部分患者中，流口水控製可能是他們臨床管理的一個主要目標。事實上，流口水是神經係統損傷患者的一個主要問題，其臨床和社會影響。這些兒童有唾液誤吸的風險，可導致複發性肺炎和與食管運動障礙和食管炎相關的胃酸反流清除障礙。唾液在口腔內積聚會增加口腔感染，損害牙齒。此外，口臭還會對社會關係造成不良影響。

藥物治療以經皮東莨菪堿、苯並托品和甘氨酸為基礎[2，3.，4，5，6，7，8，12，13］．甘氨酰(glycopyrrorolate或glycopyrronium溴化銨)是一種人工合成的季銨鹽類抗膽堿能藥物，其血腦屏障穿透能力較差，因此中樞作用有限且罕見。GLY於1961年獲準用於成人消化性潰瘍的臨床治療。實際上，口服GLY製劑是美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的，用於治療3-16歲兒童流口水[3.，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14］．口服GLY的生物利用度相對較低，受高脂肪膳食的影響，高脂肪膳食顯著降低了其吸收，並主要通過腎髒排泄。口服後，GLY半衰期約為3小時，血漿中半衰期< 12小時，口服後[14］．建議每日劑量為0.02-0.1 mg/kg，每日3次[3.- - - - - -8］．

5項研究報道了甘油三酯用於腦癱及其他神經功能障礙兒童流口水的治療;四項是前瞻性研究[5，6，8，15，16]而另一個是回顧性回顧[7］．提出了不同的劑量，但幾乎每天的劑量都被劃分為三個劑量以上，在包括3歲以上兒童和年輕人在內的混合人群中，毒性和減少流口水的療效有限。在隨機雙盲、劑量範圍試驗中[8， 39例患兒根據體重分為兩種劑量方案治療。30公斤以下的兒童從0.6毫克開始，每周增加到1.2毫克，1.8毫克和2.4毫克，而30公斤以上的兒童從1.2毫克開始，每周增加到1.8毫克，2.4毫克和3.0毫克。在最近的前瞻性隨機安慰劑對照III期研究中[15研究表明，在減少3-16歲腦癱或其他神經係統疾病與流口水問題相關的兒童流口水方麵，GLY顯著優於安慰劑。口服生物利用度範圍很廣，劑量範圍從0.02 mg/kg到0.1 mg/kg不等。

我們提出一個3歲前用GLY治療CMC的病例報告，中位體重9.8公斤(3.5-22公斤)。GLY在減少流口水方麵似乎有效，總體反應約為94%，在基線和隨訪期間，流口水影響量表的平均值顯著降低(P< 0.001)。該治療耐受良好，毒性有限，給藥時間延長，平均治療時間為31.5個月(範圍為1-69個月)。

由於使用0.5 mg片進行劑量調整，低體重患者的3個日劑量中位數每日起始劑量為0.06 mg/kg(範圍0.02-0.21 mg/kg)至0.07 mg/kg(範圍0.02-0.28 mg/kg)。14例患者開始劑量控製流涎，不需要增加劑量/kg。我們觀察到副作用的發生率約為5%;副作用發生少可能與患者年輕化有關。還應該考慮到，GLY最常見的副作用是口幹和分泌物厚，這兩種情況在這個年齡段很難報道。

雖然我們的經驗有限，但這是第一個關於GLY用於3歲以下伴有嚴重神經損傷的CMC人群流口水控製的前瞻性病例報告。用一個客觀的衡量標準來確認治療的療效。甘氨酸甘油三酯是一種有效的藥物，可在這個年齡組長期使用，沒有重大並發症，具有重要的社會和醫學影響。需要進一步的前瞻性和比較性研究來證實GLY的安全性和對年輕人群的療效。此外，在前瞻性研究中應該考慮高度可變的藥代動力學。

在目前的研究中沒有生成或分析數據集。

食品藥品監督管理局:

食物及藥物管理局

通用電氣:

胃長寧

CMC:

醫療複雜的兒童

不適用。

沒有任何參與起草這些案件報告的人得到讚助。

作者和聯係

1. 貝比諾神經科學部神經康複科Gesù意大利羅馬IRCCS兒童醫院

   Eleonora Lovardi, Donatella Lettori, Susanna Staccioli, Gessica Della Bella & Enrico Castelli

2. 意大利羅馬托爾維爾加塔大學係統醫學係兒童神經精神科

   愛莉Lovardi

3. 兒科，大學兒科係，羅馬，意大利

   Maria Antonietta De Ioris, Caterina Geremia, Raffaella Scrocca, Alessia Scarselli和Andrea Campana

4. 意大利羅馬，麻醉和重症監護室

   瑪塞拉的男嬰

5. 意大利羅馬，班比諾Gesù兒童醫院，兒童外科和移植中心

   弗朗西斯科•德•Peppo

貢獻

MDI概念化並設計了研究，MDI、CG和EL設計了數據收集工具，進行了分析，起草並審閱了手稿。CG、DL和SS查閱了該文獻，並在隨訪中對患者進行藥物治療和隨訪。RF, AS, GDB對分析結果進行複核，並對稿件進行複核。GDB、RF、AS、MA、FDP、PC、AC、EC對手稿中重要的知識內容進行了審閱。所有作者已批準最終手稿提出，並同意負責工作的所有方麵。

相應的作者

對應到愛莉Lovardi．

倫理認可和同意參與

不適用。

同意出版

實驗開始前，所有參與者及其父母均給予知情同意。這一程序得到了Bambino道德委員會的批準Gesù兒童醫院(意大利羅馬)。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

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