2019冠狀病毒病大流行對兒童和青少年生活方式行為的影響:國際綜述

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)的不良影響不僅限於相關傳染病。在兒童和青少年中，2019冠狀病毒病(COVID-19)大流行造成的嚴重風險也與其間接影響有關。這包括不平衡的飲食，增加了體重超標或營養不足的風險，增加了久坐不動的生活方式，缺乏學校教育，社會孤立，以及心理健康受損。

兒科醫生應該意識到COVID-19大流行對兒童飲食、身心健康的副作用，並根據他們的營養需求和經濟資源向家庭提供建議。此外，由於缺乏能夠抵禦SARS-CoV-2感染有害影響的靶向療法，科學團體應該付出更大努力，尋找更有效的預防策略。在這方麵，應十分重視營養支助，以便能夠對照營養不良和刺激免疫係統。

從2020年開始，以SARS-CoV-2為病原體的COVID-19大流行成為影響全世界人民生活方式行為的首要全球性問題。中國武漢是第一個檢測到SARS-CoV-2病毒的城市，但很快病毒傳播到世界各地，迫使世界衛生組織(世衛組織)於2020年3月11日宣布全球大流行狀態[1］．SARS-CoV-2是一種對呼吸道上皮細胞有特殊傾向的病原體，導致不同程度的呼吸道臨床症狀，從以咳嗽、咽痛和鼻炎為特征的輕度形式，到繼發於病毒在支氣管樹最遠端區域定植的呼吸衰竭和急性呼吸窘迫(ARDS) [2］．呼吸係統症狀常與發熱、頭痛、乏力、腹瀉、嘔吐、嗅覺喪失和年老體弱有關[3.］．在COVID-19的嚴重病例中，病毒傳播到血液中可能決定腎髒、食管、膀胱、回腸、心髒組織和中樞神經係統的繼發性受累[4］．

COVID-19影響到兒科人群，占全球所有確診病例的5%，主要是與受感染家庭成員接觸的兒童和青少年[5，6］．根據文獻中不同報道的數據，診斷時的中位年齡為6.6歲[7］．最近的一項薈萃分析報告稱，女性的患病率高於男性(56%)[2］．幸運的是，兒童COVID-19的臨床病程似乎比成人更輕[1］．一項針對2000多名中國兒童患者的大規模研究發現，確診/疑似COVID-19的無症狀兒童占94.1%，其中4.4%為完全無症狀兒童，約6%發展為嚴重疾病[5］．這可以解釋所觀察到的死亡率低於所有死亡的1% [8］．

COVID-19患兒最常見的症狀為發熱(57%，可信區間為49.7-64%)和咳嗽(44.1，可信區間為38.3-50.2%)[9］．然而，流感樣症狀(頭痛、疲勞、皮疹、肌痛、呼吸困難、鼻漏、鼻塞、咽痛、惡心、嘔吐和腹痛)往往同時存在，難以作出鑒別診斷[6，10］．此外，嗅覺和味覺異常(典型的SARS-CoV-2感染成人病例)在兒科人群中很罕見[11，12］．目前尚不清楚為什麼感染SARS-CoV-2的兒童和青少年的病程比成人輕。有人認為，兒童的生物因素，如不成熟的免疫係統，可以發揮保護作用，防止繼發於病毒感染和免疫係統異常激活的破壞性影響[13］．此外，血管緊張素轉換酶2 (ACE2)表達的差異可能解釋了為什麼兒童感染SARS-CoV-2比成人輕，因為它是感染的主要大門。SARS-CoV-2包膜錨定刺突蛋白和ACE2之間的相互作用允許病毒進入肺部的II型肺泡細胞。作為一種對抗SARS-CoV-2感染的保護因子，與成人相比，兒童似乎有不同的ACE2配置、濃度或結合能力，或對ACE2的肺泡上皮細胞反應更少[14］．

然而，進化到嚴重疾病階段的可能性很少，但也不是不可能。在一個COVID-19兒童病例係列中，30.8%出現呼吸困難，需要呼吸機提供氧氣支持，23.1%出現器官功能障礙，表現為兒童多係統炎症綜合征(misc)，需要重症監護病房(ICU) [15］．最近的流行病學數據報告，在所有確診的兒童病例中，有35.5% (CI 28.9-42.7%)可以檢測到毛玻璃影，這是感染COVID-19的成年患者的典型影像學表現，而住院率似乎穩定在96.3% (CI 92.4-98.2%)，其中10.8% (CI 4.2-25.3%)入住ICU，死亡率為2.4% (CI 1.7-3.4%) [16］．

由於無症狀病例的高患病率和篩查程序缺乏單一共識，檢測大量受SARS-CoV-2感染的兒童受試者的可能性降低了[17］．此外，新報告的COVID-19病例率取決於當地的檢測策略、實驗室能力和監測係統的有效性[18］．

作為一個特殊特征，輕度/中度COVID-19兒童患者可能有更高的鼻腔病毒載量，導致在學校、兒童遊戲室等社區的無聲傳播[19大多數情況下，它可能有機會感染有可能發展成嚴重病程的祖父母和其他家庭成員。然而，它們在傳播SARS-CoV-2感染中的作用可能被低估了。

鑒於SARS-CoV-2的高傳染性和快速擴散率，自2020年3月以來，世界各地對人類活動和身體互動采取了多種限製措施，以防止病毒的傳播，這迫使人們呆在家裏，影響了他們的飲食習慣和生活方式，並可能產生負麵的健康後果[20.］．

州和地方政府最先作出的決定之一是宣布中小學關閉。對於青少年而言，身體活動(PA)與校本活動密切相關;2019冠狀病毒病大流行前，學校通過體育課和課間休息每周提供90至150分鍾的PA。同樣的關閉也影響了其他活動，如健身房和各種健身和娛樂中心。因此，在大流行期間，兒童通常參與的PA水平較低，這對保持身心健康至關重要，而且與在校期間相比，他們采取了更久坐的生活方式[21］．

這些必要的限製還決定改變妨礙維持健康和均衡飲食的飲食習慣。因此，在COVID-19大流行期間，有記錄的肥胖和營養缺乏率更高[22］．大流行期間營養模式的變化也是由於與COVID-19有關的經濟困難，迫使大量家庭定量配給食物，並做出更便宜和不健康的食品選擇。此外，學校關閉使貧困家庭的兒童無法獲得免費學校午餐和健康零食，使他們麵臨糧食不安全問題[23］．

本綜述旨在分析過去幾個月國際文獻中出現的數據，描述COVID-19大流行對兒童和青少年生活方式的後果。

我們回顧了分析COVID-19大流行前和期間兒科人群健康相關生活質量變化的文獻，以了解這一全球健康問題對兒童和青少年生活方式行為的影響。我們介紹了自2020年以來發表的係統綜述和meta分析、隨機對照試驗(rct)和大型觀察性研究的結果，這些研究報告了以下問題的數據:COVID-19大流行期間飲食習慣的變化;由於學校關閉，兒童身體活動比率下降，人類活動受到限製;由於久坐不動的生活方式和不良的飲食習慣，兒童和青少年肥胖率的增加;與不健康飲食有關的微量營養素缺乏;隔離對青少年心理健康的影響導致睡眠障礙;兒童和青少年營養和心理支持方麵的預防戰略。PubMed作為搜索引擎，關鍵詞為:COVID-19與兒童、SARS-CoV-2感染與兒童、COVID-19與營養、COVID-19與生活方式。

檢疫隔離對兒童和青少年的影響

為了遏製COVID-19的傳播，從2020年3月起，各州和地方政府製定了限製人際接觸的措施，這些措施對衛生、社會和經濟領域產生了強烈影響。在意大利，公民必須保持至少2米的社交距離，避免社交聚會、身體接觸、擁擠的場所和非必要的活動[24］．為了遏製COVID-19的蔓延，關閉學校也是必要的，並迫使兒童和青少年在封鎖期間呆在家裏練習所謂的“遠程學習”[20.］．

這些限製措施的後果導致久坐行為增加，甚至對年輕人來說，也會增加在身體和精神層麵發展或惡化慢性健康狀況的風險[25］．

盡管兒童和青少年似乎較少受到病毒的直接影響，但他們正在努力應對COVID-19大流行的附帶損害，包括飲食不足、心理健康受損、社會孤立、屏幕成癮以及缺乏教育和體育活動[26］．

飲食習慣的改變

在意大利進行的一項縱向觀察研究記錄了肥胖兒童和青少年在3周的家庭禁閉期間的飲食、睡眠和生活方式行為的負麵變化。這項研究包括41名6-18歲的肥胖兒童，結果顯示，在封鎖期間，薯片、紅肉和含糖飲料的消費量顯著增加(P-取值範圍:0.005至< 0.001)[27］．

另一項意大利調查於2020年4月5日至24日進行，包括3533名年齡在12至86歲之間的人，結果顯示，與18至30歲的人群相比，12至17歲的人群攝入的垃圾食品更多，對地中海飲食的堅持程度更低。在這項研究中，較高的BMI和較低的年齡，與包裝糖果和烘焙食品、甜飲料、美味零食和調味醬的消費增加有關。28］．

在西班牙、意大利、巴西、哥倫比亞和智利的820名青少年(10-19歲)中進行的一項研究也得出了同樣的結果。據報道，在坐月子期間，每天食用甜食的青少年比例從14%上升到20.7%。同樣，每周食用油炸食品4-7天的青少年從7.4、3.7、1.8和2.1%增加到檢疫期間的8.8、3.8、2.2和2.9% [29］．

在首爾聖瑪麗醫院成長診所對4至14歲的學齡兒童進行的一項回顧性隊列研究，調查了在因COVID-19大流行而保持社交距離和學校關閉的6個月期間，人體測量學和代謝參數的變化。數據顯示BMI z分數增加了0.219(95%置信區間[CI]， 0.167-0.271;P與學校關閉前1年相比，新冠肺炎期間的比率< 0.001)。同樣，超重或肥胖的比例從新冠疫情前的23.9%上升到新冠疫情期間的31.4% [30.］．

此外，巴勒斯坦41.7%的青少年報告體重增加，50%的青少年表示他們的食物攝入量比封鎖前增加了。在營養攝入方麵，31.5%的人攝入了更多的加糖飲料(蘇打水、加工果汁等)，36.7%的人報告油炸食品的攝入量增加，46.5%的人表示，與封鎖前相比，甜食和加糖食品的消費量增加了[31］．

考慮到食物有安慰和支持人們在壓力條件下的力量，這些結果證實了禁閉導致青少年不良的飲食行為和頻繁吃零食[32］．特別是富含糖的食物，由於血清素的產生，對情緒有積極作用，並能減輕壓力。33］．此外，長期的壓力會激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，它控製著皮質醇的最終釋放。皮質醇刺激高美味食物的攝入(例如，高脂肪和高糖的加工食品)，導致過多的熱量攝入[34］．

體育活動

不幸的是，限製參與戶外活動的人際接觸限製不可避免地打亂了包括兒童和青少年在內的數百萬人的日常生活，使他們難以進行定期體育活動和鍛煉[25］．

來自各種研究的結果表明，目前的措施不足以維持足夠的家庭PA水平。

在這方麵，加拿大的一項研究提供了COVID-19疫情對兒童和青年的附帶後果的證據，表明在COVID-19大流行期間，隻有3.6%的兒童(5-11歲)和2.6%的青少年(12-17歲)每天練習60分鍾中等強度的PA [35］．

同樣，來自一項對上海五所學校的2426名兒童和青少年(6-17歲)進行的縱向實驗研究的數據顯示，兒童在PA上的平均時間從540分鍾/周(大流行前)急劇下降到105分鍾/周(大流行期間)。總之，在大流行期間，缺乏運動的學生的比例由21.3上升至65.6% [36］．

同樣在意大利，6至18歲的肥胖兒童將PA降低至2.3(±4.6 SD)小時/周(P= 0.003)而屏幕時間增加到4.8(±2.4 SD)小時/天(P< 0.001) [27］．

每次中強度的PA都能促進巨噬細胞的抗病原體活性，刺激免疫係統細胞的再循環、免疫球蛋白和血液中的抗炎細胞因子。因此，PA可以減少肺部炎症細胞的流入，抵消病原體負荷，減弱傳染病的症狀[37］．

封鎖期間PA急劇下降的壞處是，除了與肌肉和心肺健康能力下降和體重增加有關外，兒童和青少年的焦慮和抑鬱水平也在上升，這突出表明參加體育活動和限製娛樂看屏幕時間對心理健康的積極影響，特別是在壓力大的時期[36］．另一方麵，兒童和青少年時期PA的增加與抑鬱症狀的減輕有關[38］．

Covibesity

這種飲食習慣加上身體活動的減少，反映了兒童和青少年肥胖風險的增加，正如新提出的術語"同道生活"所指出的那樣，該術語是用來描述大流行期間實施封鎖導致肥胖率加劇的情況[39］．

根據歐洲臨床營養與代謝學會(ESPEN)的研究表明，肥胖狀況也與COVID-19的嚴重程度有關。它已成為最突出的風險因素之一，甚至在兒童中也會增加疾病死亡率[40］．損害肥胖個體器官和係統功能的病理生理過程包括脂肪組織過多、瘦體不足、胰島素抵抗、血脂異常、動脈高血壓、非酒精性脂肪性肝炎、微量營養素缺乏、氧化應激增加、高尿酸血症以及腸道菌群修飾(生物失調)。這些因素導致慢性亞臨床炎症、免疫反應受損和心肺疾病，這是將肥胖與COVID-19聯係起來的三個主要風險因素。此外，肥胖兒童更容易出現COVID-19嚴重並發症，如細菌性肺炎和血栓栓塞[41］．

肥胖兒童獲得呼吸輔助的風險也增加，事實證明，在紐約兒童醫院的50例COVID-19兒科病例中，肥胖是需要呼吸支持的最重要風險因素[42］．

最近的一項薈萃分析顯示，超重或肥胖的兒童占50% (n= 136 / 268)，增加了與該疾病相關的進一步可能風險[43］．

有趣的是，有人假設，兒童肥胖率可能會隨著學校關閉的月數成比例增加:美國的數據估計，到2020年12月，如果學校不重新開放，將記錄127萬新的兒童肥胖病例[44］．

在新冠病毒的附帶損害中，考慮到低收入家庭兒童的膳食大多由注重均衡飲食的學校和托兒中心提供，還有經濟方麵的影響和飲食變化的影響。事實上，由於學校普遍關閉，糧食不安全(定義為"無法獲得充足、安全和有營養的食物，以滿足積極和健康生活方式的飲食需要和食物偏好")在低收入兒童中得到了放大[34，45］．

營養不良和營養不足

COVID-19大流行期間飲食習慣和飲食模式的改變，轉向不平衡的飲食，是肥胖和營養不足風險增加的原因。嬰兒期和幼兒期是個體成長的關鍵時期。因此，不健康的飲食可能會對身體和體重與身高的比例發展產生破壞性影響。此外，由於在嬰兒時期形成了根深蒂固的飲食習慣，兒童時期的營養不足可能會產生終身影響[46］．

社會和收入不平等是發達國家和發展中國家結果不佳的一個主要決定因素，2019冠狀病毒病大流行危機更突顯了這些差異。在中等收入和高收入國家，不健康的飲食傾向於高能量密度的飲食，因此增加了肥胖的風險。相比之下，在體重過輕和超重可能並存的低收入國家，平衡已轉向營養不良[47］．營養不良增加了感染期間的發病率和死亡率，並對衛生保健係統造成重大經濟影響[47］．同時，感染增加了維持身體完整和支持免疫係統活動所需的幾種營養素的需求[48］．事實上，眾所周知，營養在調節免疫反應方麵起著重要作用。在這方麵，考爾德等人強調了最佳營養狀況作為預防病毒感染的保護因素的重要性[49］．在將這些考慮應用於當前的COVID-19大流行時，吳和同事強調了營養幹預可能如何減少對感染SARS-CoV-2患者的肺部損害[50］．

幾種屬於微量營養素的維生素和微量元素已被研究與免疫係統的正常功能有關[51］．微量營養素調節酶細胞活性、氧化還原過程和基因表達:因此，缺乏一種或多種微量營養素可以部分解釋對感染的易感性增加，同時可能提供一個潛在的線索，以它們的補充為基礎的新的預防和治療方法。

維他命A由於其在調節細胞和體液免疫反應中的重要功能而被研究[52］．對嬰兒的研究表明，補充維生素A可使接種麻疹等疫苗後產生更多抗體[52]、抗狂犬病疫苗(2.1次)[53]和流感病毒疫苗接種，也為兒童接種[54］．為了降低死亡率和肺炎、髖關節和眼部問題並發症的風險，建議糾正麻疹感染導致的視黃醇濃度過低或耗盡。考慮到嚴重的COVID-19感染有類似麻疹的表現，包括發燒、咳嗽和肺炎，這可能會產生一些有趣的影響，但到目前為止，仍然很少有證據支持維生素a補充劑對呼吸道感染的有益作用。然而，世衛組織建議將維生素A作為所有急性麻疹兒童標準治療方案的一部分[55］．

同樣，補充維生素C(100-200毫克/天)已知可支持呼吸道防禦機製，防止病毒感染，這使其成為COVID-19管理的興趣目標[56］．事實上，針對口服維生素C 200 mg/天預防或治療普通感冒的安慰劑對照試驗表明，在預防期間，兒童和成人的感冒發作時間均顯著縮短，兒童的症狀天數平均減少14%，而成人的症狀天數平均減少8% [57］．由於維生素C能夠減少免疫反應的過度激活，充足的維生素C也被證明可以提高COVID-19患者的生存率。維生素C與先天免疫係統和適應性免疫係統相互作用，促進抗病毒細胞因子和自由基的形成，阻礙病毒複製，抵消異常炎症反應和免疫細胞的過度激活[58］．

維生素C調節促炎細胞因子(如TNF-α)的水平，並促進白細胞介素-10 (IL-10)的釋放，後者通過負反饋機製限製IL-6水平，並控製炎症，這對COVID-19至關重要。特別是臨床研究表明，每天攝入1 g維生素C可增加外周血單個核細胞IL-10的分泌[59］．

維生素D已被廣泛研究為可能的預防急性病毒性呼吸道感染的保護因素，表明在COVID-19中具有預防甚至治療作用[32，60］．盡管維生素D通常以其維持骨骼健康和鈣磷代謝的作用而為人所知，但這種激素的許多其他功能最近才被發現。事實上，維生素D可以通過激活toll樣受體(TLRs)或增加cathelicidins和β-防禦素的水平，與先天免疫係統和適應性免疫係統相互作用，通過減少免疫球蛋白和促炎細胞因子的產生，從而調節T細胞功能，減少肺部炎症[61，62，63］．通過人cathelicidin peptide LL37，它還對多種病毒，如HIV-1、流感病毒、hsv - 2、鼻病毒和HCV等，具有強大的抗病毒作用[64，65，66，67］．然而，尚不清楚為了獲得保證其免疫調節作用的血清維生素D水平而采用的適當補充方案。順便說一下，血清維生素D水平接近20 ng/mL和50 ng/mL應該足夠了[67］．

在當前的大流行期間，免疫係統中維生素D的臨床重要性得到了顯著證實，各種元分析表明，維生素D缺乏會增加成人患嚴重COVID-19、因COVID-19住院和死於COVID-19的風險[68］．

同樣，一項包括40名3個月至18歲的COVID-19患者和45名健康對照者的研究表明，與對照組34.81 (3.8-77.42)μg/L(4.19-69.28)相比，COVID-19兒童的維生素D水平顯著降低了13.14 μg/L(4.19-69.28)。p與維生素D水平充足的患者相比，缺乏或不足的COVID- 19患者發熱明顯高於維生素D水平充足的患者(p= .038) [69］．盡管25OHD與兒童患COVID-19的風險相關，但由於大流行期間建立的飲食模式不受控製，25OHD顯著下降(18.9 mg/dL vs. 23.8 mg/dL，P與COVID-19前相比，在COVID-19期間兒童中發現了< 0.001)，這表明在當前大流行期間補充維生素D的重要性[30.］．

維生素E是另一種具有強抗氧化作用的脂溶性維生素，能減少活性氧的破壞作用[51］．同樣在這種情況下，幾項研究表明維生素E在調節免疫反應中可能具有未知的機製[52］．此外，它與硒協同作用，預防病毒引起的心肌損傷[70，包括來自SARS-CoV-2的病毒[71］．基於這些考慮，補充維生素E可能是遏製COVID-19長期損害的一種選擇。然而，鑒於目前可獲得的數據很少，這種維生素並沒有被用作病毒感染的預防策略。

的鐵角色有爭議。它是一種影響T CD4循環細胞數量和活性的微量元素，促進Th1亞型反應高於Th2亞型反應[72，73，74］．事實上，據報道，缺鐵的兒童和青少年易發生過敏，而母親在懷孕期間鐵含量低的兒童患特應性疾病的風險較高[75，76］．然而，這種元素也是許多病原體的營養來源[77］．毫不奇怪，貧血是臨床和實驗室慢性炎症過程中的一種，目的是減少病原體的底物[78］．因此，良好的鐵質穩態是平衡其促炎和抗炎作用的必要條件。在考慮任何可能的補充之前，應該對血清鐵、鐵蛋白和轉鐵蛋白進行初步評估。

相比之下，使用鋅化合物可能是COVID-19治療的輔助療法。除了能調節免疫係統外，鋅還能改善屏障功能，增強纖毛的形態，增加纖毛的長度和跳動頻率[79］．此外，它促進抗病毒和抗氧化劑的作用，提供保護呼吸道上皮襯裏。基於這些原因，建議成年人每天攝入不超過40毫克的鋅，以減少COVID-19大流行的潛在威脅，這是由於宿主對病毒感染的抵抗力增強造成的[80］．事實上，在泰國對2 - 60個月的兒童進行的一項研究發現，急性下呼吸道感染在補充鋅的兒童中解決得更快(中位數(IQR):分別為3(2 - 4)天和4(3 - 5)天;P= 0.008)，而且他們的住院時間比安慰劑組短(平均(SD): 3.8(1.3)天和6.1(3.2)天[81］．基於這些考慮，可以假設補充鋅對兒童也可能有用。

同樣的,硒(Se)是一種與均衡免疫反應相關的必需微量元素[82］．事實上，在德國進行的一項對受COVID-19影響的患者的橫斷麵研究表明，對COVID-19患者的Se狀態分析為更好地預測病程和相關風險提供了診斷信息。43.4%的COVID樣本中硒水平低於45.7 μg/L，相比之下，幸存的COVID患者樣本中的硒水平明顯高於非幸存者(Se;53.3±16.2 μg/L vs. 40.8±8.1 μg/L)，提示該微量元素可能具有抗病毒感染的作用。根據這些結果，硒補充劑可能是COVID-19患者的輔助治療方法[83］．此外，在中國湖北以外的17個城市，基於頭發硒濃度，發現COVID-19治愈率與城市人口硒狀況之間存在有趣的相關性[84］．

低鎂症可能是惡化SARS-CoV-2感染患者預後的另一個因素。研究表明，低水平的鎂與不同的代謝性疾病和持續性慢性炎症(如高血壓、代謝綜合征、II型糖尿病、心血管疾病、骨質疏鬆和惡性腫瘤)之間存在直接聯係，這些疾病通常與COVID-19的嚴重病程有關[85，86］．相反，口服補充Mg與c反應蛋白(PCR)水平降低有關[87］．因此，隨著COVID-19大流行的持續，口服鎂補充劑可能是一種潛在的預防策略，因為它有降低血壓和調節抗血栓作用的能力[88］．經證實，在血鎂水平正常的患者中，與COVID-19疾病相關的死亡率被重置，鎂的補充減少了對SARS-CoV-2感染患者的氧氣治療需求和ICU住院時間[89，90］．

最後,長鏈-3脂肪酸(FAs)是魚油的主要成分，包括二十碳五烯(EPA)和二十二碳六烯(DHA) FAs，也眾所周知對免疫和炎症有有益作用。根據古鐵雷斯ω -3脂肪酸被吸收到中性粒細胞的細胞膜中，在那裏它們可以被代謝成前列腺素、白三烯、血栓素、乳蛋白、保護素和溶解蛋白，然後調節中性粒細胞的遷移、吞噬能力以及活性氧和細胞因子的產生。此外，omega-3脂肪酸能改善巨噬細胞的功能，促進其吞噬能力，下調核因子-κ β (NFκB)，從而降低炎症標誌物如IL-6、tnf - α和組織生長因子- [91］．EPA和DHA通過resolvins和其他代謝物減少促炎介質的釋放，幹擾肺中性粒細胞的募集，增加巨噬細胞的凋亡，進而減少支氣管肺泡內IL-6的產生，從而關閉肺部炎症，防止細胞因子風暴。有趣的是，omega-3脂肪酸也通過誘導抑製病毒複製的幹擾素(IFN)發揮抗病毒作用[92］．基於這些考慮，歐洲腸內外營養學會支持使用-3脂肪酸FAs來改善COVID-19的並發症，盡管仍缺乏確切的證據[93］．

除了微量營養素外，科學協會還評估了幾種草藥和益生菌在降低COVID-19相關發病率和死亡率[94］．有人認為，植物可以通過多酚、類黃酮和異氰酸酯(如薑黃、槲皮素、白藜蘆醇和蘿卜硫素)提供預防病毒感染的保護。95，96］．基於這一證據，自COVID-19大流行開始以來，中國醫生提出使用這些物質來預防SARS-CoV-2病毒的有害影響[97］．通過利用對中東呼吸綜合征病毒的體外抑製作用，白藜蘆醇也對SARS-CoV-2感染進行了研究[98］．它是一種多酚化合物，化學上稱為反式-3,5,4 ' -三羥基二苯乙烯，可以在紅葡萄、漿果、花生和竹子中找到[99］．除了能夠減少病毒複製，抗氧化和抗炎作用[One hundred.]，這種多酚與人類ACE-2遞質形成一種極為可靠的化合物，可抑製病毒與靶細胞的相互作用[101］．此外，它還能激活SIRT1和p53信號通路，增加細胞毒T淋巴細胞(ctl)和自然殺傷(NK)免疫細胞[102］．雖然沒有跡象表明使用白藜蘆醇治療SARS-CoV-2感染，但它可能是一種有益的輔助抗病毒藥物。

和白藜蘆醇類似，薑黃(一種有治療作用的根狀植物薑科薑黃屬)可以限製病毒在其表麵的細胞內滲透。除此之外，它還通過降低NFkB的產生來減少細胞因子風暴，並阻止TNF-α的產生，阻止肺、腎髒、心肌細胞和造血係統細胞的纖維化變性[103］．其潛在的抗抑鬱和抗焦慮作用不可低估[104］．槲皮素是蔬菜和水果中含量最多的類黃酮[105］．調節SARS-CoV-2病毒細胞受體蛋白編碼98/332個人類基因(30%)的基因表達[106］．阿扁等人分析了一個約150個化合物的小型化學庫，發現了槲皮素，一種SARS-CoV-2 3CLpro (K_我~ 7 μm) [107］．3CLpro是SARS-CoV2複製所必需的強效病毒蛋白酶。生物物理技術和分子模擬中與活性位點的結合使我們能夠了解槲皮素與3CLpro相互作用的確切機製，使其成為COVID-19治療的候選藥物。在這方麵，正在進行一項隨機、開放標記和對照研究，旨在研究槲皮素植物小體對社區確診的SARS-CoV-2感染受試者的輔助作用(通過RT-PCR)。該研究有兩個分支:在第一個分支中，受試者根據醫院/醫生指南接受標準的COVID-19治療，而在另一個分支中，受試者接受常規的COVID-19治療和槲皮素植物體治療。槲皮素植物小體經30天補充後，可提高受試者的自然免疫力，有助於防止COVID-19疾病的進展，減少住院的需要[108］．最後,蘿卜硫素它是核因子紅素-2相關因子2 (Nrf2)的天然激活劑，也是人類最強大的抗氧化劑，被建議作為嚴重COVID-19的預防策略。事實上，SARS-CoV-2病毒在與ACE2連接後決定ACE2的破壞，導致血管緊張素II受體1型(AT1-R)激活，隨之而來的是氧化應激、胰島素抵抗和內皮性肺損傷[109］．最初的觀察來自於東亞、中歐和巴爾幹半島的低死亡率的發現，這些地區大量消費富含蘿卜硫素的發酵食品和卷心菜[110］．因此，他的假設是卷心菜和西蘭花可以預防嚴重的疾病。

在過去幾十年裏，科學興趣一直集中在了解益生菌作為呼吸道感染(包括COVID-19疾病)預防和治療措施的有效作用[111，112］．益生菌，如乳酸菌和雙歧杆菌屬細菌是一種非致病性的活微生物，通常存在於發酵食品中。幾項研究已經觀察到，在接受了這些治療的患者中，病毒感染的減少和病情的緩解[113］．此外，它們還被成功用於治療和預防胃腸道疾病和過敏性炎症過程[114，115］．

關於COVID-19，其他病毒感染的經驗，如流感、鼻病毒和呼吸道合胞病毒，已顯示出一些有益的效果，從而得出結論，益生菌補充劑可用於預防SARS-CoV-2感染[116］．由於傳染性病原體也通過糞便傳播，特別是在兒童中，因此使用益生菌可能會幹擾這一強化腸道上皮屏障的機製，並直接與SARS-CoV-2的增殖競爭[117］．

此外，在使用益生菌治療的患者中，由於增強了局部和全身免疫反應，以及“腸肺軸”的形成，病毒傳播似乎有所減少，“腸肺軸”最終有利於清除感染性病原體，從而降低傳染性[118］．

雖然目前還沒有具體的證據表明益生菌菌株的使用，益生菌的形態和幹預的持續時間，特別是對兒童的幹預，但大多數關於預防兒童呼吸道感染的研究都集中在益生菌的作用上乳酸菌菌株和雙歧杆菌屬菌株(或混合菌株)，通常為期3至12個月[119］．

然而，需要進一步的研究來更好地確定它們作為病毒感染(包括SARS-CoV-2)的輔助治療的潛在用途。

精神健康和睡眠障礙

長時間隔離、害怕感染、沮喪和無聊、缺乏與同學和老師的聯係以及家裏沒有空間，這些隻是大流行期間造成兒童和青少年心理影響的一些因素[120］．

與COVID-19相關的隔離意味著單調、壓力、不耐煩、煩惱和各種神經精神表現。在這方麵，2020年意大利國家藥物使用報告由意大利衛生委員會編寫意大利藥品局(AIFA)和藥物使用監測中心(osme)的報告顯示，與前一年相比，兒科人群中精神類藥物的使用增加了11.6%。特別是，抗精神病藥物是處方數量增長最快的藥物(增加17.2%)，其次是抗抑鬱藥物和用於注意力缺陷多動障礙(ADHD)的藥物，如呱醋甲酯和阿托西汀[121］．

在一項針對8079名12-18歲中國青少年的調查中，周等人報告了COVID-19疫情期間抑鬱(43%)、焦慮(37%)和混合焦慮和抑鬱(31%)症狀的高患病率[122］．在這方麵，在線心理療法有助於向患有焦慮和壓力相關疾病的患者提供支持，傳播有關心理健康教育、視頻谘詢、遠程醫療和遠程精神病學服務等在線資源。特別是認知行為療法(CBT)和正念認知療法(MCBT)對減輕壓力和適應不良的應對行為有很強的影響[123］．

在SARS-CoV-2大流行期間發生的睡眠障礙也會對情緒健康和免疫功能產生重大影響。睡眠不足會增加兒童和青少年患心髒代謝疾病的風險，並導致焦慮或情緒波動，而在2019冠狀病毒病大流行期間，心理健康狀況不佳可能加劇這種情況[25］．另一方麵，過度睡眠，正如Pietrobelli與2019年的數據相比，意大利兒童在封鎖期間每天增加了0.65小時，這也可能改變晝夜節律係統[27］．此外，屏幕時間的增加對睡眠平衡有負麵影響，因為睡前設備屏幕的藍光會抑製褪黑激素的釋放。124］．鑒於這種關聯，美國兒科學會建議睡前至少1小時不要看屏幕，每天看屏幕的具體時間限製為1 - 2小時[125，126］．

然而，在大流行期間，阿爾維斯等人報告說，9至15歲的兒童平均每天有6小時的休閑屏幕時間[34］．同樣的結果來自Pietrobelli每天看屏幕的時間增加了4.85小時(P< 0.001) [39］．

此外，在社會孤立期間，密集使用互聯網和社交媒體會傳播所謂網絡"挑戰"的做法，往往導致青年的自我傷害和自殺意圖[127］．

預防策略

目前，對SARS-CoV-2感染沒有公認的預防和治療方法。在尋求能夠幹擾病毒複製或阻止該疾病向臨床嚴重形式發展的藥物方麵作出了巨大努力，但效果不佳。在這方麵，世衛組織關於COVID-19的研究論壇最近發表在《新英格蘭醫學雜誌'關於重新使用抗病毒藥物(瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋和幹擾素-1a)治療SARS-CoV-2感染的數據[128］．這項研究對全球30個國家的405家醫院的11330名因COVID-19住院的成年人進行了研究。通過比較接受試驗藥物治療的患者與接受標準護理治療的患者，得到的結果沒有證明在縮短住院時間、輔助通氣的需要和死亡率方麵有任何差異。在兒科人群的數據更少，不允許實現一個普遍的治療幹預計劃。目前，感染SARS-CoV-2的兒童的治療主要包括支持性護理，包括氧氣和高級呼吸支持、水合作用和退燒藥。由於相關的病毒載量、未控製的免疫反應和已有的臨床條件都是影響SARS-CoV-2感染臨床過程的生理病理因素，因此控製病毒複製和免疫調節可能有助於應對病毒感染的有害影響。因此有了尋找新的潛在治療策略的替代方法的想法[128無花果。1．

在這方麵，在2019冠狀病毒病大流行期間，遠程醫療是促進更均衡的飲食習慣和健康生活方式的一個很好的選擇。美國醫學研究所將遠程醫療定義為當參與者距離遙遠時，使用電子和電信技術提供和支持醫療保健[129］．事實上，基於計算機的認知行為治療(cCBT)對焦慮和抑鬱的兒童和青少年的有效性已經被提供艾伯特等。[130基於互聯網的幹預(IMIs)的一個更大的優勢是可以很容易地將其納入患者的日常活動中。它們可以通過保持匿名性，並允許個人更多地了解自己的進步，幫助人們克服對汙名化的恐懼。131］．此外，遠程保健是治療肥胖兒童的一種有效的選擇，這已被證明為BMI指數的下降別的綜合遠程醫療輔助的初級保健提供者就診3個月後[132］．在COVID-19大流行期間，營養實踐中的虛擬會診是可行的，並受到鼓勵，因為它有可能改善執業注冊營養師提供的護理，減少缺勤率，增加留用率，並改善患者的健康結果[133］．

一些具有個性化訓練功能的應用程序也出現了，鼓勵人們通過練習更多的PA來增強自己的健康。總之，大流行正迫使衛生係統尋找麵對麵谘詢的替代方案。在這種情況下，遠程醫療是一個有效的選擇，它使人們能夠在COVID-19大流行期間更容易地獲得醫療和心理社會援助。

用營養方法預防SARS-CoV-2感染

在飲食因素和飲食習慣方麵，世衛組織提出了一套一般性建議，例如限製鹽、糖、脂肪和酒精的攝入，鼓勵食用纖維、水和新鮮產品，特別是水果、蔬菜和低脂乳製品[134］．類似地,意大利國家衛生研究所建議以減少脂肪、碳水化合物和含糖飲料的攝入為基礎的健康和平衡的營養。此外，它還建議，利用強製隔離的機會，讓所有家庭成員均衡飲食[135］．

如前所述，免疫係統和營養之間有很強的關係。充足的營養攝入是必要的，為免疫係統細胞的維持和複製提供能量和營養。同時，營養不良對確定對感染的抵抗力的不利影響已被描述[49，136］．

目前的大多數治療努力旨在抑製病毒複製和調節“細胞因子風暴”，其特征是促炎介質[細胞因子白細胞介素(IL)-6，腫瘤壞死因子(TNF)- α， IL-8]的產量升高[137]，由與病毒複製相關的氧化應激狀態和隨後的一般炎症狀態引起。此外，SARS-CoV-2病毒本身可能會幹擾參與細胞因子表達的NFkB轉錄分子與負責抗氧化酶表達的Nrf2激活之間的平衡[113］．因此，需要找到能夠幹預疾病的這一病理生理階段的治療方法，以限製SARS-CoV-2病毒對肺部和其他器官的有害影響。

最近，科學社會對營養藥品，對健康有有益作用的天然物質越來越感興趣。盡管在天然食物中找到足夠數量的維生素a以獲得這些益處是很罕見的[138]，它們可以被提取並用作食品補充劑或添加劑。

在兒科領域，“營養品”一詞是指富含生物活性元素的充足膳食，可獲得超出正常營養效果的健康益處[139，140］．因此，有可能將其定義為富含維生素、礦物鹽、纖維和脂肪酸的功能性食品，其數量足以對身體功能產生積極影響。迄今為止，已描述了兩類營養品:有助於身體充分生長的營養品和預防感染的營養品[141，142］．隨著時間的推移，人們提出了許多營養藥品。然而，攝入某種物質(如維生素)與預防感染之間的聯係並不總是得到證實，因此使用營養品預防感染，特別是呼吸道感染的可能性仍然受到質疑。考慮到目前的COVID-19大流行，這一概念變得更加重要。基本的衛生習慣、適當的飲食和生活方式行為是預防呼吸道病毒性疾病的必要條件。每天的膳食分配應至少提供五份水果和蔬菜，所有主餐應含有均衡比例的宏量營養素，以達到每日攝入足夠的熱量[143］．

充足水平的維生素和微量營養素對改善免疫反應至關重要，因為它們具有抗病毒作用，並可減少症狀的嚴重程度和呼吸道感染的持續時間。因此，在飲食中攝入足夠的這些物質對確保免疫係統的保護作用至關重要。水果、蔬菜、肉類、魚類、家禽和奶製品是這些維生素和礦物質的主要來源。特別是鳳尾魚、旗魚、金槍魚、三文魚，蘑菇和蛋黃中也含有維生素D。同樣，水果(如橙子、柚子、酸橙、柑橘、草莓、獼猴桃、菠蘿)、番茄、西蘭花、卷心菜和菠菜都富含維生素c。相反，維生素E存在於幹果(榛子、杏仁、花生)、植物油、綠葉蔬菜如菊苣、芒果、牛油果以及鮭魚和蝦等魚類產品中。成熟的奶酪、堅果(尤其是腰果和山核桃)、紅肉和白肉以及龍蝦、貽貝、蛤蜊和鯔魚等魚類產品中都含有鋅和硒。最後，應該記住，魚類產品，特別是三文魚、鯡魚、鯖魚、鱸魚和鯛魚是長鏈-3脂肪酸的主要來源[59，144，145］．特別是，EPA大量存在於鯡魚、野生沙丁魚和波鱈魚子中，而在植物中則相當罕見;另一方麵，DHA的主要來源是飛魚、鯡魚、鱈魚和鮭魚籽[146］．

然而，考慮到一些後勤和財務困難，在封鎖或自我隔離期間難以保持均衡飲食，在本次COVID-19大流行期間短期補充多種維生素礦物質(MVM)可能會產生有益的效果。事實上，應該更加關注營養不良或有營養不良風險的受試者，以保護他們免受病毒感染及其後果的影響[147］．

根據患者的危險因素和25OHD基線水平，建議兒科患者每天補充400-1200 UI的維生素D^154.因此，考慮到無論當前的大流行如何，這種補充劑在支持個人成長和發展方麵也有無數好處，可以合理地建議在這一形態範圍內的補充劑用於預防COVID-19 [148］．

關於補充高劑量維生素C和E，在病毒感染期間(包括SARS-CoV-2)，沒有足夠的證據表明這種幹預的有益效果。因此，目前並不嚴格建議補充維生素C和E [57，149］．

盡管在兒科患者中不太常見，但有證據表明，全球總人口的20%，特別是老年患者，或受慢性心髒病或肺病、高血壓和糖尿病影響的個人，鋅攝入量較低。基於這些考慮，建議每天攝入10-20毫克鋅，持續6-12個月，有助於預防COVID-19 [43，148］．同樣，最近的研究也支持補充硒(每天50毫克)[150］．在表1綜述了營養補充劑在預防COVID-19中的建議劑型和食物來源。

目前，幾乎沒有證據表明使用營養藥品來預防病毒感染。但是，考慮到營養藥品無毒，它們可以用來增強免疫力。雖然已經提出了不同的產品(大蒜、油性魚、蔓越莓汁和西蘭花芽)，但很難找到它們，因此，它們的使用實際上是有限的。151，152，153］．

總之，對COVID-19患者進行營養評估非常重要，評估飲食習慣和可能需要接受營養支持，包括維生素補充。

促進身體活動

根據世界衛生組織發布的指導方針意大利國家衛生研究所建議不同年齡組(包括在COVID-19疫情突發期間12-17歲的青少年)的PA建議水平[154］．他們建議每天至少60分鍾的高強度/高強度PA鍛煉，每周3次，包括增強肌肉和骨骼的鍛煉。無論是在什麼地方練習PA，即使是在家裏，沒有特殊的設備和有限的空間。兒童和青少年應參加有音樂的體操活動，以保持有條件的技能(力量、耐力、速度)的訓練，並刺激心血管和呼吸係統，跳繩、現場跑步或甚至一些適當的橫向活動，如跳舞、與兄弟/姐妹或父母玩耍、做家務(打掃灰塵、吸塵、擺放/清理桌子、鋪床)[155］．

疫苗接種

阻止SARS-CoV-2傳播的唯一策略是接種疫苗。截至2021年9月，製造商已向歐盟/歐洲經濟區國家分發了671,767,335劑COVID-19疫苗，其中由BioNTech/輝瑞公司開發的Comirnaty (BNT162b2)占通過歐盟委員會疫苗戰略分發給歐盟/歐洲經濟區國家的所有疫苗劑量的69%，其次是vaxzeevria (AZD1222)(14%)、Spikevax(12%)和Janssen(3%)。根據從29個國家獲得的數據，自開始實施以來，在歐盟/歐洲經濟區分發的劑量中85%已得到施用。

年代目前關於兒童和青少年疫苗接種的科學數據很匱乏。事實上，目前尚不清楚SARS-CoV-2疫苗是否能確保兒童長期免疫原性或潛在的不良反應。然而，在1131名接種疫苗的兒童中，隻有5名報告了不良反應，而且這些不良反應都與研究幹預措施無關[156，157］．

目前還沒有關於長期影響的數據，隻有隨著疫苗接種的增加，才可能出現罕見的針對年齡的不良影響。唯一公認的副作用是接種疫苗的年輕患者可能出現SARS-CoV-2心肌炎[158，159，160]，認為目前報告的發病率較低[161］．

盡管缺乏關於兒童和青少年接種SARS-CoV-2疫苗的實際有效性的廣泛數據，但這些疫苗似乎是安全的[156，157］．因此，主要科學協會同意將新冠病毒疫苗的接種範圍擴大到兒童患者。直到最近，所有12歲以上的兒童都接種了mRNA疫苗(BioNTech/輝瑞或Moderna)。11月25日，EMA人類藥物委員會(CHMP)建議將COVID-19疫苗適應症延長至5至11歲兒童，因為有證據表明，該年齡段的兒童受益大於風險。從2021年12月開始，經意大利藥品管理局(AIFA)的一致批準，允許將疫苗接種實踐擴大到5-11歲的意大利兒童，12歲及以上兒童使用的Comirnaty劑量較低(10 μg, 30 μg)。和老年人一樣，在上臂肌肉上注射兩次，間隔三周。這隻是引導我們克服SARS-CoV2全球大流行的第一步。

COVID-19大流行對健康和生活方式行為產生了重大影響。盡管兒童受到病毒的直接影響較小，但由於危機的間接影響，包括飲食不平衡導致超重和體重不足風險增加、久坐不動的生活方式、心理健康影響和社會孤立、對屏幕上癮以及缺乏教育和衛生保健，兒童正在付出沉重的代價。COVID-19隔離是防止病毒傳播的唯一途徑，特別是在兒童中。然而，研究報告了對心理健康的不利影響，如全世界兒童的焦慮、擔憂、易怒、抑鬱症狀和創傷後應激障礙症狀[162］．

除了當前大流行的負麵影響外，與家庭成員一起麵對2019冠狀病毒病危機的後果也可以提供機會，增強他們內部的社區意識和凝聚力，促進社會支持和複原力。此外，在當前危機的有利後果中，家庭教育可以幫助那些在學校期間經曆過欺淩或其他壓力源的孩子。克服與當前大流行有關的創傷可促進個人成長和心理發展，從而增強自信，成為應對未來壓力源的保護因素[163］．

作為一項全麵的全球幹預計劃，社會保護項目、公眾意識運動和營養教育項目不應被遺漏，特別是對不穩定群體。兒科醫生應積極提供預防信息，教育患者和家屬。同時，應更加注意貧窮家庭，向他們提供必要的經濟財政支助，以保證良好的生活質量，特別是從營養的角度來看。

在預防戰略方麵，科學關注的重點是尋求替代預防辦法，在旨在減少病毒傳播的眾所周知的規則(口罩、保持社交距離)之外，提供防止對兒童和青少年健康造成破壞性影響的可能性。在這方麵，出發點可以是進行食物教育幹預，以確保在微觀和宏觀營養素方麵的均衡飲食。此外，已知在預防呼吸道病毒方麵有效的營養藥品的使用，可能是預防SARS-CoV-2相關後果的一種戰略治療方法。

考慮到這一證據，盡管在使用營養支持作為兒童和青少年呼吸道感染預防措施的可能性方麵沒有足夠的科學共識[164]，應推動當前的科學知識向更仔細的分析這一領域，為COVID-19大流行的管理發揮優勢。然而，考慮到這些物質的相對安全性，仍然可以建議使用它們，特別是在兒童中。

阻止當前COVID-19大流行的唯一方法是通過接種疫苗來抑製病毒傳播，目前可以在12歲以上的生命中接種疫苗。幸運的是，進一步的兒科臨床研究正在進行中，旨在將SARS-CoV-2疫苗接種擴大到整個兒科人群。

從屬關係

1. 意大利基耶蒂-佩斯卡拉大學兒科學係

   S. scapatici, C. R. Neri和F. Chiarelli

2. 意大利帕維亞帕維亞大學IRCCS聖馬特奧基金會兒科

   G. L.馬賽利亞

3. 意大利那不勒斯“費德裏科二世”那不勒斯大學兒科學係

   答:Staiano

4. 意大利米蘭大學" Vittore Buzzi "兒童醫院兒科

   大腸Verduci

貢獻

所有的作者都對這項工作做出了實質性的、直接的和有智慧的貢獻。SS和NCR對作品的設計和寫作做出了同樣的貢獻。EV和CF對其進行了批判性的修改。所有列出的作者都同意發表該作品。作者聲明，該研究的進行沒有任何可能被解釋為潛在利益衝突的商業或金融關係。作者們閱讀並批準了最終稿。

相應的作者

對應到f .齊雅瑞禮．

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

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