一個男孩與水泡暴露的皮膚和手指縮短:與新突變斑卟啉症的第一個病例protoporphyrinogen氧化酶（PPOX)基因在伊朗:一個病例報告和文獻回顧

斑葉卟啉症(VP)是一種罕見的遺傳性疾病，是由原卟啉氧化酶(VP)突變引起的。PPOX)基因。這種缺陷與體內卟啉和卟啉前體的積累有關，反過來，可能會導致各種皮膚和神經係統症狀。在此，我們報告了一個7歲男孩的純合子VP和新的突變PPOX基因。在過去6個月內，他曾三次出現全身性強直陣攣發作。他表現為皮膚損傷，色素沉著，脆弱，曬傷皮膚起泡。四肢無力、短指畸形。在隨訪中，他有攻擊性行為，學習障礙和腹痛，特別是肚臍周圍。最終，全外顯子組測序(WES)結果報道了一個新的純合子致病變異(c.1072G > a p.G358R)PPOX基因證實了副溶血弧菌他被建議遠離太陽，並定期使用防曬霜。

卟啉症是一組罕見的遺傳性代謝紊亂，其特點是根據特定亞型具有廣泛的臨床症狀[1］．這種疾病與血紅素生物合成途徑中涉及的酶的基因突變導致的卟啉生產過剩有關。斑變性卟啉症(VP)是一種由原卟啉氧化酶突變引起的卟啉症。PPOX)基因2］．VP的典型患病率為0.5 / 10萬;然而，它在南非的流行率高達千分之三[3.］．這種缺陷與卟啉或其前體的積累有關，並導致各種不同的症狀，因人而異[4］．患者可出現皮膚和神經係統症狀。常見的皮膚症狀包括曬傷皮膚脆弱和起泡，但嘔吐、惡心、便秘、腹痛、焦慮、不安和癲癇，以及疼痛和虛弱是最常見的神經係統症狀[5］．研究表明各種各樣的PPOX基因突變導致VP在不同家族中發生[6］．雖然基因突變PPOX是一種常染色體顯性遺傳特征，許多個體沒有表現出任何症狀。雖然副溶血性弧菌的發病率非常罕見，但早期診斷不同的變異和治療疾病是重要的。在這裏，我們報告了一個7歲的伊朗男孩表現為多種臨床特征和純合子致病變異PPOX基因c.1072G > A (p.G358R)。

一個7歲的男孩在過去6個月裏以三次全身性強直性癲癇(GTC)住院。他沒有在每一集都發燒。他的標準實驗室檢查結果正常，沒有電解質失衡。體檢結果顯示，他比一般人矮。他有粗糙多毛的麵部特征。1)．觀察到皮膚症狀，包括糜爛病變、疤痕、色素沉著、曬傷皮膚脆弱和起泡，以及手腳皮膚增厚(圖。2)．他表現為四肢無力，行走時雙腿震顫，趾短。他是這個家庭(II/III)的第二個孩子，父母是近親結婚的。他是通過正常的陰道分娩方式出生的，出生體重3公斤。既往病史顯示患者2歲時出現皮膚病變。由於全身性強直陣攣發作(GTC)，他也住進了當地一家醫院，接受了抗癲癇藥物治療。她還有發育遲緩的曆史，3歲就開始走路了。他的第一次全身性強直陣攣發作發生在他3歲的時候。

麵部特征粗糙多毛的病人的麵部

全尺寸圖像

手腳皮膚症狀曬傷後皮膚出現糜爛性損傷、瘢痕、色素沉著、脆性和起泡，皮膚變厚

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腦電圖顯示異常結果由於一些癲癇樣放電(EDs)。腦磁共振成像(MRI)報告嚴重延遲髓鞘。鑒別診斷包括著色性幹皮病和Cockayane綜合征。患者予苯巴比妥治療，癲癇完全控製。由於皮膚病變，皮膚科醫生建議進行皮膚活檢，以確定著色性幹皮病的可能性。皮膚活檢結果顯示表皮下大皰與紅細胞性卟啉症相符。采用全外顯子組測序(WES)進行分子檢測分析，以考慮任何可能的突變。WES結果報告了一個新的純合子致病變種(c.1072G > a . g358r)PPOX斑卟啉症的基因這種致病變異以前沒有報道過。在隨訪中，在完成2年的治療後，苯巴比妥逐漸減少，但他再次出現GTC狀態發作，入院。隨即行MRI檢查，結果正常。由於該病例最好不要使用苯巴比妥，已開始使用左乙拉西坦治療。為了改善皮膚症狀，醫生建議他遠離太陽，並定期使用防曬霜。他還有攻擊性行為、學習障礙和腹痛，尤其是肚臍周圍。

斑葉卟啉症是一種由原卟啉氧化酶突變引起的罕見的常染色體顯性遺傳病。PPOX是負責合成血紅素的基本酶之一，是血紅蛋白和其他血紅蛋白的主要組成部分。卟啉對血紅蛋白功能至關重要。當PPOX不足時，卟啉被氧化為原卟啉和協卟啉，在血漿中運輸，導致皮膚對陽光更加敏感。副溶血性弧菌的症狀通常開始於成年期，因人而異(表1) [17］．它可能與皮膚症狀、神經症狀或兩者都有關係。日曬敏感、水泡、潰瘍和日曬後變色是VP患者最常見的皮膚症狀類型。急性發作是神經係統症狀，可能發生的後果，暴露於激素變化，某些藥物和節食。腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉和便秘是我所經曆過的VP患者的其他症狀。也可能出現肌肉無力、癲癇發作、高血壓和心率加快(表)1)．焦慮和幻覺被報道為精神變化[18］．

據我們所知，全球已有15例VP純合子病例報道。本文報道了首例攜帶新突變的純合副溶血弧菌PPOX基因在伊朗。我們的病例有GTC發作史和發育遲緩史。類似地，Hif等人[8]報告一副副總裁病例，在5個月時出現癲癇和發育遲緩。我們這個案子的麵部特征粗糙多毛。我們患者最常見的皮膚症狀是糜爛性病變、瘢痕、色素沉著、曬傷皮膚脆弱和起泡，以及手腳皮膚增厚。四肢無力，行走時腿部震顫和短指是該病例的其他發現。Hif等人，[8]報告了兩例VP患者最常見的皮膚和神經係統症狀:麵部和手起泡和脆弱、色素沉著、多毛、糜爛、結痂、色素沉著和粟疹、曬傷部位瘢痕，以及手指和腳趾縮短、粗短、短指、運動發育遲緩。在隨訪中，我們的病例顯示出侵略性學習障礙。先前的一項研究報告稱一名14歲女孩有智力障礙[9］．最近的一項研究在意大利的一個案例中進行了長期的跟蹤研究，發現了智力遲鈍和攻擊性行為[13］．Shimizu等人，[7]報告了一名30歲的VP患者，有多種皮膚和神經係統症狀。反複的小泡和上肢的棕色色素沉著是最常見的皮膚症狀。四肢中度無力、感覺異常和反射亢進是該患者最常見的神經學表現。一些研究報道VP患者的尿液呈紅色和深色[12，14］．土屋等人[14]發現一名35歲婦女VP存在澱粉樣蛋白和澱粉樣變，並伴有終末期腎功能衰竭和胃腸道症狀。以前有研究報道過一例年輕副靜脈血栓形成病例，伴有癲癇、智力障礙和腎上腺素早衰症狀，但後來死亡[15］．至少有8例副溶血性弧菌的肝細胞癌被報道，這表明這些患者有患癌的風險[19］．所有這些數據都強調這些患者有各種各樣的皮膚和神經症狀。有些病人可能症狀輕微，沒有顯著的臨床表現。副溶血性弧菌症狀的嚴重程度可能取決於其類型PPOX突變。因此，早期診斷和治療本病的臨床特點對提高患者的生活質量具有重要意義。一些研究報告了不同的錯義突變PPOX與VP發生相關的基因。之前的一項研究發現了兩種潛在的錯義突變PPOX該基因由6外顯子的G-to-A轉變(G169E)和10外顯子的G-to-A轉變(G358R)組成，與純合子VP [17］．在另一項研究中，Roberts等人[20.]報道了2個錯義突變(D349A和A433P)PPOX雜合子中可能與VP相關且無臨床外顯率的基因。Poblete-Gutierrez等人[10發現在基因的第7外顯子和第13外顯子上有兩種不同的突變PPOX一個7歲男孩的基因。最近，Bonuglia等人，[13]報道了一種新的突變PPOX基因(1061C > T/397G > A)。另一項研究顯示了兩種新的突變PPOX36歲VP患者的基因(c. 657-658插入和IVS 11 - 1g→A轉變)[16］．因此，這些發現強調了分子基因檢測的重要性，以發現任何突變PPOX基因及其與副溶血性弧菌發生及疾病嚴重程度的關係。

更重要的是，應該考慮疾病的遺傳基礎。雖然在我們的病人的家庭中沒有類似的情況報告，但他的父母是近親結婚的。因此，闡明這個家族的遺傳基礎對遺傳谘詢很重要。此外，VP個體的每個孩子都有50%的機會繼承這種突變[11］．後代繼承了PPOX突變可能比其親本受到或多或少的嚴重影響。因此，我們認為本文提出的病例強調了遺傳研究在卟啉症中的整體重要性。

在這裏，我們報告了第一個伊朗病例純合子VP的新突變PPOX基因。在這些患者中可能發現不同的皮膚和神經係統症狀，這可能是由於不同的突變PPOX基因。因此，有必要進一步研究該疾病的基因型與表型之間的關係。VP的診斷首先取決於臨床表現，尤其是皮膚和神經症狀。一旦病例被懷疑患有副溶血性弧菌，就可以對尿液、血液和糞便進行額外的實驗室檢查。由於大多數研究報告純合子VP病例中原卟啉水平升高，檢測血液、尿液和糞便中的原卟啉或輔卟啉是有幫助的。然而，最敏感的篩選試驗是評估血漿卟啉。基因檢測的PPOX基因對疾病診斷的確認具有重要價值。有趣的是，我們的病人的父母是近親結婚的;然而，在他的家庭中沒有類似情況的證據報告。由於近親結婚在伊朗很常見，VP的發生可能與近親結婚有關。因此，需要進一步的考慮來評估相關性。因此，婚前遺傳谘詢和教育可能會有所幫助。避免過多的陽光照射可以減少水泡和皮膚損傷在這些情況下。

在當前的案例研究中使用的數據集在手稿中。

不適用。

本案例報告沒有獲得任何公共機構、機構或非營利部門的資助。

作者和聯係

1. 伊朗醫科大學兒科神經病學，兒科生長發育研究中心，德黑蘭，伊朗

   穆罕默德Vafaee-Shahi

2. 伊朗德黑蘭醫科大學阿裏·阿斯加爾兒童醫院兒科

   Saeide Ghasemi

3. 兒科醫生，拉蘇爾阿克拉姆綜合醫院，伊朗醫科大學，德黑蘭，伊朗

   Aina Riahi

4. 預防醫學和公共衛生研究中心，社會心理健康研究所，社區和家庭醫學係，伊朗醫科大學，德黑蘭，伊朗

   Zahra薩德爾

貢獻

VM, SZ分析和解釋了有關神經係統疾病的患者資料。RA和GS對患者進行隨訪，是撰寫該論文的主要貢獻者。所有作者閱讀並批準最終稿。

相應的作者

對應到Aina Riahi。

倫理認可和同意參與

本案例研究已獲得伊朗醫學大學倫理委員會認證。

同意出版

本病例報告及其附圖的出版需獲得患者父母的書麵知情同意。一份書麵同意的副本可供本刊編輯查閱。

相互競爭的利益

作者聲明在準備這個案例陳述中沒有利益衝突。

出版商的注意

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