合並類固醇磺化酶基因Xp22.31鄰近基因缺失綜合征的男嬰的肥厚性幽門狹窄被腎衰竭掩蓋:病例報告

背景

Xp22.3鄰近基因缺失綜合征導致男性或特納綜合征患者的缺失體缺失，通常包含類固醇硫酸酯酶基因(STS)和相鄰定位的其他基因擴大了表現型。在大量的缺失中，也包含了Kallmann綜合征1基因(KAL1)，偶爾嬰兒肥厚性幽門狹窄(IHPS)和先天性腎和尿路異常(CAKUT)已被報道。

病人報告

我們報告一位有腎髒異常及身材矮小家族史的男性新生兒，但並無魚鱗樣皮膚病。患兒出現caut伴腎衰竭及進行性嘔吐。腎碳酸氫鹽丟失掩蓋了IHPS中常見的低氯和低鉀代謝性堿中毒，延緩了其診斷。經經幽門超聲檢查及膀胱尿道造影診斷。經食管外幽門切開術後，進食和生長正常，出院回家。比較全基因組雜交檢測到Xp22.31(6,552,712 _8,115153) × 0上存在一個1.56 Mb的母體遺傳間質缺失STS基因，但不是KAL1基因．

結論

異常膽固醇硫酸鹽儲存由於STS正如我們報道的那樣，缺失作為潛在的病理機製不僅限於眼皮膚表型，還可能導致IHPS和腎髒異常的共同發生。因此，盡管後兩種病理在新生兒年齡中發病率很高，但在我們的患者中，它們同時發生的聯係不是偶然的，而是真實的相關關係，擴大了與Xp22.31缺失相關的臨床譜。

在男性或特納綜合征患者中，Xp22.3鄰近基因缺失綜合征導致缺失體症，其特征是合並一種或多種單基因疾病和臨床表現為身材矮小(身材矮小的同位盒基因，減震器)，點狀軟骨發育不良(芳基硫酸酶基因-ARSD，屁股，ARSF)、x連鎖魚鱗病(芳基硫酸酯酶C或類固醇硫酸酯酶基因，STS)、眼白化病I型(OA1)和x相關神經發育障礙和Kallmann綜合征(KAL1；下丘腦和垂體功能減退，導致促性腺機能減退和嗅球發育不良)[1]，而魯氏綜合症一詞則不應再使用[2］．FG綜合征3也映射到該區域[3.］．在大量缺失中，偶有心律失常[4]，室周結節性異位[5]，急性淋巴細胞白血病[6]，終末期腎功能衰竭[7]和嬰兒肥厚性幽門狹窄(IHPS) [3.，4，8，9，10，11，12也有報道。刪除斷點的最關鍵區域，特征是穿插重複的頻率低和GC含量低[13),包含了STS基因(MIM*300747)導致微粒體酶缺乏，男性發病率約為1:1500 [14］．這種膜結合酶廣泛表達並水解幾種3- β -羥基類固醇硫酸鹽，它們是雌激素、雄激素和膽固醇的代謝前體[15］．盡管存在廣泛的酶缺乏症，但患者明顯隻在角質層出現異常，在角質層中，膽固醇硫酸鹽濃度的增加導致異常脫屑、角質瘤體降解減少和皮膚的角化過度保留，主要發生在出生幾周後，但也有報道稱產前膠溶蛋白[12］．可能有相關的心律失常和良性的predescemet角膜營養不良，其特征為一側的膽固醇硫酸鹽積累和無視力損害的點狀混濁，以及另一側因缺乏(神經)類固醇而導致的隱睾和神經行為障礙[4，16］．一些女性基因缺失攜帶者雖然沒有遊離化，但也會出現角膜混濁，並因胎盤缺乏雌三醇而出現分娩障礙和宮頸難產[4，14］．先天性腎髒和尿路異常(CAKUT)在中國的報道比較罕見STS有限的微缺失或點突變比Xp22.3的更大的缺失還包含KAL1基因，泌尿生殖發育的重要鄰近基因[7，12，13，17，18］．

我們報告一位有腎髒異常及身材矮小家族史的男性新生兒，但並無魚鱗樣皮膚病。患兒出現caut伴腎衰竭及進行性嘔吐。腎碳酸氫鹽丟失掩蓋了IHPS中常見的低氯和低鉀代謝性堿中毒，延緩了其診斷。本報告STS缺失和IHPS進一步定義和擴展了該區域CNV相關的臨床譜，並為修飾因子在表型變異性中的作用提供了支持。

這個男性術語新生兒是健康的非血緣高加索父母的第二個兒子。他患有腎病的舅舅接受了腎移植手術。胎兒超聲檢查顯示雙側腎積水，羊水過少導致剖宮產。出生時嬰兒體重為2710 g(−1.07 SDS/10百分位)，體長46 cm(−1.82 SDS/3百分位)，頭圍33 cm(−1.09 SDS/14百分位)。在出生的第一周，他出現了嚴重的酸中毒，被轉到我們科。體檢除皮膚蒼白、反應低下外無顯著性;男性生殖器正常。沒有水腫。利尿，血壓正常。實驗室檢查診斷腎功能不全為低碳酸氫鹽15 mmol/l，增強肌酐血症3.12 mg/dl，尿素89 mg/dl，氯氣120 mEq/l，中度蛋白尿327 mg/l，糖尿500 mg/l和微血尿，保留陰離子間隙、白蛋白血症、蛋白血症和尿酸。 Abdominal ultrasound and subsequent voiding cystourethrography showed renal hypoplasia on the left and renal dysplasia on the right as well as moderate hydronephrosis due to grade IV vesicoureteral reflux. X-ray, cranial and cardiac ultrasounds and electrocardiogram were normal. He started intravenous rehydration and bicarbonate supplementation. Refeeding by breast milk and a special powdered feed with low levels of potassium for renal impairment (Kindergen® 1 g in 5 ml water) was initiated after 12 h. He tended to have regurgitations attributed to a urinary infection and treated on the fifth day of the hospital stay with oral amoxicillin switched to oral cefixime on day 14 (sensitive to大腸杆菌)直到尿培養陰性報告。持續的反流並沒有通過更小、更頻繁的飼料、增稠配方和反trendelenburg體位管理的試驗得到改善。1月齡時間歇性非膽汁性嘔吐明顯增多，體重3110 g (< 0.4 centile)，肌酐血症、尿素減半，碳酸氫鹽鉀、氯氯正常。

經幽門超聲檢查顯示肥大肌層4.6 mm，幽門管延伸19 mm(直徑14 mm)。回想起來，膀胱尿道造影的某些幀已經顯示了一個充滿空氣的胃，其起伏的輪廓被稱為“毛毛蟲體征”。1)．進行了Fredet-Ramstedt粘膜外縱向幽門切開術。之後，喂養和生長正常，45天出院回家。所有的治療方案都已與父母雙方討論過。促紅細胞生成素治療和臨床多學科隨訪正在進行中。6月齡時，大的多邊形棕色鱗片出現在下肢前部。

出生24天後，排尿膀胱尿道造影顯示膀胱(B)和尿道異常消失，但右側膀胱輸尿管反流伴輸尿管(U)、腎盂(R)和腎盞適度擴張，穹窿變鈍，偶然發現持續膨脹的胃(S)，其波動輪廓稱為毛蟲征，幾乎是幽門肥厚性狹窄的病理表現

全尺寸圖像

在住院期間使用Agilent®8x60K芯片進行比較全基因組雜交，檢測到涉及基因的arr [hg19] Xp22.31(6,552,712 _8,115153) × 0上有一個母親遺傳的間質缺失1.56 MbSTS，可變電荷x連接(VCX；*300229)，偽尿嘧啶5 ' -磷酸酶(PUDP；*306480)， Patatin樣磷脂酶結構域含-4 (PNPLA4；*300102)和microRNA MIR4767和MIR651。

我們報告一個男性新生兒與IHPS，腎衰竭和母體Xp22.3缺失的非意外關聯STS基因。

IHPS是嬰兒期最常見的胃腸道阻塞形式(1:700)，男性的發病率是女性的5倍，可遺傳的高達87% [19，20.］．對孤立性和綜合征性IHPS進行了描述[21］．分離的IHPS的確切病因尚不清楚，盡管在亞群中有神經元一氧化氮合酶(NOS)上調和細胞外基質異常的報道[21］．研究人員調查了各種潛在的遺傳位點以及各種環境因素(母親吸煙或年幼、頭胎、喂養習慣、產後使用紅黴素)，但沒有得出結論性的數據。有趣的是，在過去十年中，西方國家減少紅黴素適應症和增加omega-3脂肪酸的膳食攝入量可能降低了孤立的IHPS發生率[20.，22］．通過研究綜合征性IHPS(表1)證明脂質代謝在發病機製中起著重要作用[23］．IHPS的風險與總膽固醇水平呈顯著負相關，比值比為0.77 (95% CI, 0.64-0.92;p= 0.005)每10毫克/分升[24］．事實上，在影響脂質代謝的綜合征中IHPS的發生率更高。典型的例子是Smith-Lemli-Opitz綜合征，這是一種常染色體隱性先天性疾病，由7-脫氫膽固醇還原酶(DHCR7)基因在11q13。受影響的個體無法完成膽固醇生物合成的最後一步，異常的7-脫氫膽固醇在發育中的組織中積累，導致廣泛的代謝和發育異常，包括10-15%的IHPS [21］．先天性全身性脂肪營養不良IV型(CAVIN1彌漫性骨骼肌和平滑肌肥大會導致心律失常和IHPS [21，25］．在伴有張力減退的綜合征中，如FG綜合征3 (Xp22.3)或唐氏綜合征(關鍵區域21q22.3)， IHPS的發生率約為7% [3.，21］．常與IHPS相關的其他綜合征是結締組織障礙，其中幽門內結締組織異常或過量逐漸發展為機械性梗阻[21］．此外，活檢不僅顯示肌肉層肥大，還顯示細胞外基質分子(軟骨素-硫酸蛋白多糖和纖維連接蛋白)的積累[26］．這也是口服或靜脈給藥阿托品的非手術保守治療失敗的根本原因，使手術粘膜外幽門切開術成為金標準[27］．

STS在我們的病例報告中，改變會導致細胞內膽固醇代謝紊亂和膽固醇硫酸鹽的儲存現象。有證據表明，魚鱗病的發病年齡或XLI的缺失/輕度形式(常見於南歐國家)與Xp22.3缺失的寬度無關[12，18］．新生兒遲發性皮膚症狀是有可能的，臨床隨訪必須指導皮膚科、腎髒學、內分泌學和神經行為護理以及感染監測。VCX，PUDP和mitochondria-relatedPNPLA4都與神經認知發育有關，盡管這些基因的功能意義仍在爭論中[11，13］．KAL1在我們的病例中，與泌尿生殖發育有關的基因沒有被刪除。

嘔吐和生長障礙是新生兒期的臨床挑戰。主要原因是嚴重的胃食管反流、新生兒敗血症、解剖和功能性胃腸阻塞，包括IHPS和幽門痙攣;食物過敏、先天性代謝錯誤、先天性腎上腺增生、硬膜下出血或腦積水等腦內異常、藥物或毒性藥物和/或腎小管酸中毒發生率較低。如我們的患者一樣，在發生cautt的情況下，這一範圍會擴大，包括腎損害、尿敗血症的風險和腎適應飲食。伴隨的水腫也可累及幽門前區，IHPS病例已被報道過[28］．有趣的是，多囊腎病(PKD)和IHPS與NOS缺乏相關的頻繁複發[29，30.］．PKD大鼠腎神經元NOS和囊性上皮誘導NOS被抑製或丟失[31］．因此，NOS缺乏導致局部有效一氧化氮的缺乏，這可能導致幽門狹窄，因為平滑肌弛張失敗。一氧化氮產生的下調也可能與幽門狹窄的發病機製有關。另一方麵，它顯示的不足STS在腎髒中，導致膽固醇硫酸鹽積累增加，幹擾轉穀氨酰胺酶1的正常功能，該酶1負責維持上皮細胞間鈣粘蛋白黏附連接的完整性。腎小球內髒上皮細胞的狹縫橫膈膜是一種改良的黏附連接，因此，通過上述機製破壞其結構可導致蛋白尿[7］．

總之，異常的膽固醇硫酸鹽儲存是由於STS正如我們報道的那樣，缺失作為潛在的病理機製不僅限於眼皮膚表型，還可能導致IHPS和腎髒異常的共同發生。因此，盡管後兩種病理在新生兒年齡中發病率很高，但在我們的患者中，它們同時發生的聯係不是偶然的，而是真實的相關關係，擴大了與Xp22.31缺失相關的臨床譜。

本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

ARSD：

Arylsulfatase基因D

CAKUT:

腎髒和尿路的先天性異常

CAVIN1：

小泡相關蛋白1

DHCR7：

7-dehydrocholesterol還原酶

肛:

嬰兒肥厚性幽門狹窄

KAL1：

卡爾曼綜合征1基因

號:

一氧化氮合酶

OA1：

眼白化病I型

PKD:

多囊腎疾病

PNPLA4：

Patatin樣磷脂酶結構域含有-4

PUDP：

假尿苷5 ' -phospatase

減震器：

矮個子同源異構體基因

STS：

類固醇硫酸酯酶基因

VCX：

可變電荷x連鎖

不適用。

不適用。

作者和聯係

1. 新生兒重症監護室，健康促進部，母嬰護理，內科和醫療專科" G。達勒山德羅大學附屬醫院Giaccone”，意大利巴勒莫，阿方索佐丹奴街3號，90127

   英格麗安妮曼迪Schierz，馬裏奧Giuffrè，格雷戈裏奧塞拉，費德裏科法瓦塔，文森佐安東納，埃托雷皮羅和喬瓦尼科塞洛

2. 兒童外科，健康促進部，母嬰保健，內科和醫療專科" G。達勒山德羅大學附屬醫院Giaccone”、巴勒莫、意大利

   馬塞洛Cimador

3. 北京兒童醫院兒科腎髒病科。Di Cristina”，意大利巴勒莫

   瑪麗亞Michela達利山德羅

貢獻

IAMS參與了研究的所有部分，構思並撰寫了論文。MG參與了臨床管理和谘詢，並對手稿進行了修改。MC進行了手術谘詢和儀器調查。MMDA進行了腎髒邏輯評估。GS有助於臨床管理和隨訪。FF收集患者資料並修改文獻。VA對基因數據的解釋做出了貢獻。EP進行了數據分析和解讀，並對稿件進行了批判性的修改。GC進行遺傳谘詢，協調和監督研究的各個部分。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到Ingrid Anne Mandy Schierz．

倫理批準和同意參與

提供家長的知情書麵同意。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

不適用。

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