意大利倫巴第大區Covid-19大流行之前和期間門診環境中學齡前兒童急性呼吸道感染發病率

簡介

兒童急性呼吸道感染(ARTIs)的發病率難以估計，因為這些疾病通常在門診治療，而大多數流行病學數據來自醫院，涉及最嚴重的疾病。因此，在現實環境中ARTIs的發生率在很大程度上仍未被探索。因此，本研究旨在評估門診0-5歲兒童ARTIs、上呼吸道感染(URTIs)和下呼吸道感染(LRTIs)的發生率。

方法

這項前瞻性隊列研究於2019年10月1日至2021年3月31日在意大利倫巴第進行，期間是在2020年3月開始的COVID-19大流行之前和期間。從69名家庭兒科醫生(FP)中招募0-5歲的高加索健康兒童，並在門診進行隨訪。每當兒童被轉診到計劃生育和診斷出ARTI(排除與Covid-19相關的ARTI)時，就收集數據。．主要結果是對ARTIs發生率的估計。不同年齡組的ARTIs發生率以及COVID-19大流行對ARTIs發生率的影響是次要結果。

結果

我們招募了484名兒童，男性249名(51.8%)，平均年齡2.39±1.68歲。ARTIs的平均估計發生率為12.1/100個兒童× 30天(95% ci: 9.5-12.9)， 1-12月齡嬰兒最高(24.9/100個兒童× 30天;95%順式:17.6 - -28.9)。URTIs的平均估計發病率高於LRTIs (8.3 - ci: 7.6-8.9 vs 3.8/100個兒童× 30天- ci: 6.4-4.3)。將大流行前冬季發生的ARTIs與COVID-19大流行期間測量的ARTIs進行比較，發現發病率下降了82.1% (ci: 77.8-85.7)。

結論

該研究表明，1-12個月大的嬰兒比較大的兒童更容易發生ARTIs，而且COVID-19大流行極大地改變了0-5歲兒童ARTIs的流行病學。

急性呼吸道感染是最常見的兒童疾病類型[1］．每年，這些感染都給衛生保健係統(頻繁的醫療谘詢、住院和抗生素處方)和高收入國家的社會(父母缺勤和生產力喪失)帶來巨大負擔[1］．ARTIs，特別是涉及上呼吸道的ARTIs，在學齡前兒童中特別常見[2］．它們的發病率往往難以估計，因為急性呼吸道感染通常在門診治療，而現有的大多數流行病學數據是在醫院收集的，被稱為最嚴重的呼吸係統疾病[3.，4，5，6］．

鑒於證據的缺乏，呼吸道感染在現實環境中的負擔仍然不清楚，在學齡前兒童中基本未被探索，這似乎是觀察性研究的一個有趣領域。因此，我們於2019年9月進行了一項縱向隊列研究，旨在描述在倫巴第地區(意大利)門診隨訪的學齡前兒童隊列中ARTIs的流行病學。6個月後的2020年3月，倫巴第經曆了世界上最早和最致命的COVID-19疫情之一，迫使衛生當局封鎖了整個國家，完全關閉所有學校，並從2020年3月9日至5月3日暫停所有工作和體育活動[7］．在倫巴第等新冠肺炎高發地區(所謂的“紅區”)，學校一直關閉到2020年6月。學校隨後於2020年9月新學年開學，並一直開放到2021年3月，在第三波大流行浪潮爆發後，所有年級的學校再次關閉，以遏製SARS-coV-2的傳播[8］．COVID-19的急劇爆發以及廣泛遵守社交距離、洗手、戴口罩和封鎖，無疑對兒童抗逆轉錄病毒感染的流行病學產生了影響。根據來自世界不同地區的報告，在大流行期間，由於采取了防治大流行的不同措施，兒童的抗逆轉錄病毒感染降低了[9，10，11，12，13，14］．

在這一“獨特的場景”中，我們的前瞻性隊列研究的目的是估計0-5歲學齡前兒童的ARTIs發病率，這些兒童在2019年10月至2021年3月意大利倫巴第大區COVID-19大流行之前和期間在門診環境中接受了監測。

研究人群

這項前瞻性隊列研究的便利樣本是69名為倫巴第的意大利國家衛生係統工作的家庭兒科醫生(FPs)，該係統為意大利所有兒童提供免費醫療服務。研究人員由意大利初級保健兒科協會(SicuPP)和意大利兒科協會(倫巴第分會)成員登記。所有的FPs都作為誌願者加入了這項研究。

2019年9月1日至9月20日進行了FPs的招聘。2019年9月底，所有被招募的專業研究員參加了一次會議，討論了研究程序。每個計劃被要求在2019年10月至2020年1月期間招募至多10名0-5歲的兒童。1個月到5歲的健康白人學齡前兒童和男性都有資格參加這項研究。排除患有易發生反複呼吸道感染的疾病或條件的兒童，如早產(胎齡< 37周)、先天性呼吸道異常、先天性或獲得性免疫缺陷(包括囊性纖維化)、心血管、腎髒和血液係統疾病以及唐氏綜合征。

為了研究的目的，招募的人群按年齡分為6組(0歲，1歲，2歲，3歲，4歲和5歲的兒童)。嬰兒被定義為年齡在1到12個月之間的兒童。

研究協議

在征聘時，每個計劃生育人員都填寫了一份病例報告表，其中包括關於每個兒童的社會人口信息。登記兒童的父母被指示，如果他們的孩子出現發燒(定義為腋窩溫度> 38°C)或生病，應與計劃生育中心聯係[15］．計劃生育委員會進行了全麵的臨床檢查，如果診斷為急性抗逆轉錄病毒感染，則根據疾病和相關健康問題的國際和統計分類完成CRF，並作出具體診斷[16］．基於局部感染，普通感冒、扁桃體炎、咽炎和中耳炎被認為是上呼吸道感染(URTIs)，而會厭炎以下的感染，如喉炎、細支氣管炎、急性支氣管炎和肺炎被認為是下呼吸道感染(LRTIs) [17，18］．每種疾病的診斷標準在登記第一個孩子之前都在現場會議上進行了討論，並由家庭負責人商定。

在入學時，研究人員被要求每15天給父母打一次電話，提醒他們研究程序，並監測參與者遵守協議的情況。每個兒童從招募之日起一直隨訪到2021年3月30日(研究結束)。研究過程中患者的流動在結果部分進行了描述。

如果連續呼吸道症狀期間14天內至少2次就診報告相同的ARTIs診斷，則考慮單次發作。

在本次分析中，基於將COVID-19定性為大流行的國家流行病學數據，將COVID-19大流行前時期定義為2019年10月1日至2020年2月28日，將大流行時期定義為2020年3月1日至2021年3月30日(研究結束)[19］．2020年3月9日至5月3日，意大利在全國範圍內實施封鎖。

冬季被定義為十一月到二月。

在COVID-19大流行期間，根據國家衛生當局的建議，對有可能出現COVID-19體征和症狀的兒童進行了SARS-COV-2感染拭子檢測[20.］．如果兒童的COVID-19檢測呈陰性，並出現ARTIs症狀，則進行全麵臨床檢查，完成CRF，並記錄診斷。通過RT-PCR在鼻咽標本中檢測到SARS-CoV-2，定義為COVID-19確診。

該研究是根據《赫爾辛基宣言》進行的，並於2019年9月由意大利米蘭IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會倫理委員會(752-2019)批準。每個孩子的父母都給出了書麵同意。醫生們在這項研究中沒有獲得任何報酬獎勵。研究過程對所有患者免費。

結果

主要結果是對0-5歲兒童ARTIs發生率的估計(詳情見“統計分析”)。次要結果是對不同年齡組ARTIs發生率的估計，以及COVID-19大流行對這些估計的影響。

統計分析

樣本量計算如下。通過為6個年度年齡組(共420名兒童)和每個月和每個年齡組確定的每個階層招募70名兒童，我們預計平均2100名兒童參加x天的活動。假設整個地層中有5 - 50%的兒童受到ARTIs的影響，我們估計每個地層(3)的發病率為5例/100個兒童× 30天(95% CI: 1.2-13.6)至50例/100個兒童× 30天(95% CI: 34.8-69.5)。

采用以下標準對招募兒童樣本進行描述性分析:a)對於數值變量，中位數和四分位範圍，即第三和第一四分位值之間的差值;b)對於類別變量，表示它們每個值的絕對頻率和相對頻率。發病率的計算方法為觀察到的事件數(在事件發生時，兒科醫生報告的每個年齡組的事件數、完成的年份和分析的每個月的事件數)，除以每個觀察期間的事件風險時間。每個孩子在同一個日曆月裏可能會經曆不止一次發作。以這種方式獲得的比率被歸一化為每100名兒童報告的發作次數× 30天，並對影響上呼吸道和下呼吸道的感染發作重複此分析。泊鬆分布用於計算發病率的95%置信區間[21，22］．然後計算兩個冬季時期(2019-20年11月、12月、1月和2月與2020-21年同期的發病率加權平均值，以及發病率差異的95%置信區間[23］．

在2019年10月1日至2020年1月30日期間，對525名兒童進行了資格評估。29名兒童不符合納入和排除標準，10名兒童拒絕參與;因此，我們納入了484名兒童，平均年齡為2.39±，標準偏差(SD)為1.68歲。1)．隨訪期間的兒童流量在附加文件中報告1．

249例(51.8%)為男性，340例(72.8%)為陰道分娩。純母乳喂養的兒童占樣本的43.5% (n= 462)，平均母乳喂養時間為6個月。在招募時，幾乎所有的學員(n= 438;97.8%)曾接種過至少一劑六價疫苗和至少一劑肺炎球菌疫苗(n= 448;91.5%)。絕大多數兒童(n= 404;85.8%)上過幼兒園(IQR 1.91)。平均入園年齡為1.89±1.31 SD，日均出勤率為7 h/day (IQR為1.8)。大多數兒童(97.2%)在社區吃午餐，而約一半(58.1%)的兒童在下午休息。61.8%的兒童使用或曾經使用過安撫奶嘴。兒童的人口統計特征見表1．

表格2說明了發病率估計值(病例/100名兒童× 30天)和研究期間按年齡和日曆月劃分的兒童ARTIs的95% ci。估計0-5歲兒童ARTIs的平均發病率為12.1/100個兒童× 30天(95% ci: 9.5-12.9)。ARTIs的估計發生率在嬰兒中最高(24.9/100個兒童× 30天;整個觀察期間CI:s 17.6 ~ 28.9)。在2019冠狀病毒病大流行期間，發病率估計在2020年7月達到最低點，當時整個隊列兒童中沒有報告急性呼吸道感染的發作。

在表3.在美國，ARTIs根據其位置被區分為URTIs或LRTIs，發病率估計是根據年齡和日曆月份給出的。在整個觀察期間，0-5歲兒童中URTIs的平均發病率估計高於LRTIs的報告(8.3/100個兒童× 30天- ci: 7.6-8.9 vs . 3.8/100個兒童× 30天- ci: 3.4-4.3)。URTIs的發病率估計在嬰兒中最高(16.8/100個兒童/30天;獨聯體:13.9 - -20.2)。同樣，下呼吸道感染的發病率也在1歲時達到峰值(8.1/100個兒童/30天;獨聯體:6.1 - -10.5)。

表格4比較了大流行前冬季(2019年11月至2020年2月)和大流行冬季(2020年11月至2021年2月)的ARTIs發病率。與大流行前的冬季相比，大流行冬季0-5歲兒童急性呼吸道感染發病率相對降低了82.1%(−82.1%，ci: 77.8-85.7)。

在研究期間，對64例患者進行了SARS-CoV-2感染篩查;8例(12.5%)檢測陽性。他們完全康複了，不需要住院治療。

這項研究對484名0-5歲的兒童進行了為期18個月的門診隨訪，在整個研究期間(包括大流行前和COVID-19大流行期間)，ARTIs的平均發病率為12.1/100個兒童× 30天。在分析的5個年齡組中，ARTIs的發生率各不相同，在嬰兒時達到最高值(24.9/100個兒童× 30天)，到5歲時逐漸降低(8.1/100個兒童× 30天)。健康兒童ARTIs的報告發生率有相當大的差異，這限製了研究之間的比較。招募地點(急診科、兒科病房或門診部)、國家、兒童年齡、種族、接觸不同環境因素、季節性和感興趣的結果都是難以進行比較的因素[24，25，26］．我們觀察到，在觀察期間，ARTIs的發病率隨年齡增長而下降，這與世界各地其他作者報道的數據一致[27］．這可以用先天免疫係統和適應性免疫係統在出生後的生理成熟來解釋，這是兒童生命的前6年發生的，是反複暴露於微生物環境的結果[28］．在整個研究期間，1歲以下的嬰兒是我們人群中受影響最大的年齡組，我們觀察到他們經曆了ARTIs的最高發生率估計，這與某些作者幾年前報告的一致[29，30.］．雖然我們知道ARTIs的發病高峰通常出現在孩子上幼兒園的時候，但在我們的研究組中，進入日托中心的平均年齡為1.89歲[31，32］．我們可以對影響這一結果的一些潛在因素進行假設。首先，不能完全排除COVID-19大流行的作用。事實上，一些作者以前曾強調，大流行對呼吸道病毒的循環產生了影響[14，33，34，35］．因此，ARTIs在較年輕年齡組的發病率峰值的轉移可能是這一新的和意想不到的流行病學情況的結果。其次，嬰兒中發病率最高可能反映了一個事實，即較年幼兒童的父母可能比較年長兒童的父母更有可能聯係計劃生育人員安排醫療訪問。

毫不奇怪，我們的研究顯示，與LRTIs相比，URTIs的發病率更高。在按日曆月檢查急性呼吸道感染發病率時，我們觀察到，在2020年3月封鎖開始時，估計數大幅減少。發病率繼續下降，在2020年7月夏季中期達到最低點。在2020年9月學校重新開學後，我們觀察到ARTIs估計值有所增加，但從未達到大流行前的值。當URTIs和LRTIs的發病率單獨考慮時，這一趨勢是相似的。

我們還比較了大流行前冬季月份(2019年11月至2020年2月)與大流行期間(2020年11月至2021年2月)ARTIs、URTIs和LRTIs的發病率。我們觀察到，在所有年齡段，發病率估計分別相對降低了82.1、70.2和86.1%。急性呼吸道感染發病率下降的主要原因可能是學校、體育和課外活動等社會和教育活動或日托中心減少，而這些活動是呼吸道感染的主要來源[32］．值得注意的是，在大流行期間，0-5歲兒童沒有按照國際建議佩戴口罩[36］．因此，2020年9月學校和教育活動重新開放時，急性呼吸道感染的持續下降可能受到了衛生措施、社交距離以及年齡較大的兒童、青少年和成人佩戴口罩的影響[37］．因此，這些措施對於在大流行期間保護兒童免受呼吸道感染至關重要，當時COVID-19疫苗接種運動剛剛開始(2021年3月倫巴第的COVID-19疫苗覆蓋率不到5%)[38］．

這項研究有一定的局限性。首先，該研究旨在評估2019年中期學齡前兒童中抗逆轉錄病毒治療的發生率，當時COVID-19大流行還不存在。因此，在研究構思時並沒有預料到突然爆發。第二，在COVID-19大流行期間，由於父母不願尋求醫療援助，特別是在封鎖期間，抗逆轉錄病毒感染的發病率估計可能被低估。然而，考慮到在大流行期間發生呼吸道疾病時，初級醫師是最先聯係到的醫生，我們相信這項研究至少發現了80%的急性呼吸道感染患者。第三，根據感染部位對ARTIs進行分類，未進行病原學診斷。為研究目的，研究對象無法獲得對URTIs和LRTIs的病毒/細菌診斷檢測，除非在COVID-19大流行期間，出現COVID-19體征和症狀時，必須進行檢測SARS-CoV-2的分子檢測。第四，並非所有感染都是通過放射學或實驗室確診的，而是根據臨床實踐進行診斷(例如，肺炎通常是臨床診斷，因為FPs沒有現場放射學能力)。第五，不幸的是，我們沒有評估急性呼吸道感染的嚴重程度及其結果(如:藥物處方、急診室入院和住院)。因此，我們無法對COVID-19大流行對0-5歲兒童呼吸道症狀臨床嚴重程度的直接和間接潛在影響作出任何解釋。

最後，與在倫巴第地區工作的FPs(約1000 FPs)相比，FPs的數量相對較少。然而，我們決定隻讓那些有強烈動機並服從研究程序的初級職業參與研究。

這項研究的主要優勢在於，它是規模最大的隊列研究，它使用嚴格的標準和程序，出人意料地揭示了在COVID-19大流行之前和期間，在真實環境中學齡前兒童抗逆轉錄病毒藥物發病率的數據。

本研究的目的是報告在COVID-19大流行之前和期間門診環境中學齡前兒童ARTIs的發生率。一歲的兒童比大一點的兒童更容易患急性呼吸道感染。COVID-19大流行改變了0-5歲兒童抗逆轉錄病毒治療的流行病學。需要進一步研究以確定COVID-19措施對兒童抗逆轉錄病毒藥物流行病學的長期影響。

本研究的完整數據集和其他資料可根據合理要求向通訊作者索取。

王子”:

急性呼吸道感染

置信區間:

置信區間

外交政策:

家庭兒科醫生

下呼吸道感染:

下呼吸道感染

URTIs:

上呼吸道感染

我們感謝所有參與這項研究的家庭兒科醫生:Isa Amadi, Emanuela Ballerini, Elena Baggi, Laura Beduschi, Cristina Bertanza, Patrizia Bolla, Tiziana Bollani, Lucia Borgatti, Paola Maria Bottelli, Vincenza Brizzi, Giovanna Caccia, Giovanni Capobianco, Valentina Carmine, Romeo Carrozzo, Anna cappara, Mauro Casati, Cristina Cauda, Gabriella Clerici Schoeller, Mariangela Clerici Schoeller, Daniela Cofano, Daniela Corbella, Andrea Dall’oglio, Beatrice Damiani, Mariella Dani, Elena Dardi, Mariangela Dell’olio, Flavia De Martino, Marcella De Vio，Tiziana Donattini, Cinzia Foschi, Clara Fredella, Caterina Furci, Maria Furia, Paola galllia, Daniela Gambarana, Antonella Giancola, Antonella Giovanniello, Maria Grazia Giuliani, Lucia Granieri, Lura Gruppi, Patrizia Incerti, Antonio Lambri, Adriana lapieri, Lura Gruppi, Laura Loguercio, Angela Maestroni, Paola Manzoni, Enrica Mariani, Daniela Maspero, Alessandra Massimini, Elisabetta mazzuco, Antonella Mezzopane, Giovanna Miotto, Claudia Moioli, Rocco Olivadese, Josè Maria Onorato，Gabriella Pasqui, Laura Pedrotti, Michela Picciotti, Nicoletta Radice, Silvia Rapuzzi, Giorgio Rizzato, Annarita Russo, Maria Scarabelli, Mirella Scarazatti, Silvia Maria Senaldi, Giovanna Sersale, Stefania Sideri, Maria Steiner, Elena Tremolati, Raffaele Taiana, Elena Thiebat, Patrizia Trivi, Eleonora Vegetti。我們還要感謝Francesco Bergamaschi、Teresa Genoni、Gianluca Conte、Walter Peves Rios、Ilaria Coro、Maria Favero在數據收集方麵的幫助。我們感謝意大利兒科學會倫巴第分會Marco Sala和Maria Elisabetta Di Cosimo對我們研究的支持。

本研究得到意大利兒科學會倫巴第分會的支持。

作者和聯係

1. 意大利米蘭V布吉兒童醫院兒科

   Chiara Mameli和Gian Vincenzo Zuccotti

2. l .薩科生物醫學和臨床科學係，Università迪米蘭，意大利米蘭

   奇亞拉Mameli

3. 意大利初級保健兒科學會(SICuPP)，倫巴第，ATS米蘭，意大利米蘭

   瑪麗娜Picca

4. 臨床流行病學家，意大利貝加莫Ranica

   羅伯特·Buzzetti

5. 意大利米蘭，兒童重症監護病房，IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會

   瑪麗亞·伊麗莎白·佩斯和保拉·馬爾基西奧

6. 兒科，Università迪布雷西亞，“安傑洛·諾西維利分子醫學研究所”，意大利布雷西亞民用兒科助理醫師

   拉斐爾Badolato

7. 帕維亞，意大利帕維亞

   克勞迪奧·Cravidi

8. Università di Milano，意大利米蘭

   Paola馬爾基西奧

財團

貢獻

CM, PM, MP:構思和設計研究。MP,CC,MEP招募患者並協調數據收集。RB:進行統計分析，修改稿件。CM:寫手稿。GZ, RB:對研究方案和稿件進行了批判性修改。所有作者最終批準了即將出版的版本;對文章投稿的期刊達成一致;並同意對所有方麵的工作負責。

相應的作者

對應到奇亞拉Mameli．

倫理批準和同意參與

該研究於2019年9月由意大利米蘭IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會倫理委員會批準(752-2019)。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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