COVID-19大流行期間新發1型糖尿病的特殊特征

背景

COVID-19大流行期間對糖尿病和其他慢性疾病的管理產生了強烈影響，發病時最嚴重的臨床表現表明了這一點。本研究的目的是評估COVID-19大流行期間在意大利基耶蒂Santissima Annunziata醫院新診斷為1型糖尿病的青年糖尿病酮症酸中毒(DKA)的嚴重程度，並與前5年進行比較。

方法

我們進行了一項基於人群的回顧性發病率研究。數據來自172例新發1型糖尿病患者的醫院記錄，根據診斷分為兩組:第一組，2015年1月至2020年2月;第二組:2020年3月至2021年4月。分析了人體計量學、社會經濟和實驗室測試方麵的數據。DKA (pH < 7.30)與不同疾病嚴重程度(重度pH < 7.10;中度pH < 7.20，輕度pH < 7.30)。pH值與主要感興趣的變量之間進行了Spearman相關性分析。

結果

與I組相比，II組的DKA頻率增加了19% (55% vs 36%;P= 0.03)，與前五年相比，發生嚴重DKA病例的風險顯著增加(嚴重DKA 22.5% vs. 8.4%，P= 0.01)。各組pH值與糖化血紅蛋白、血糖、c肽值顯著相關。此外，在II組中，pH值與甘油三酯和TG/HDL膽固醇比值相關，而在I組中無相關。

結論

在COVID-19大流行期間，發病時出現更嚴重的1型糖尿病臨床表現的風險增加。與脂質譜的相關性可能假定除了診斷延遲之外，生活方式改變的附加影響。在這種特殊的情況下，需要實施醫療保健製度的修改，以避免此類相關並發症的發生。

2019年12月，中國武漢市報告了首例2019冠狀病毒病(COVID-19)病例[1］．受感染患者的中位年齡約為62歲，根據國家和研究期間的不同而有所不同。有趣的是，隻有1.5%被診斷為嚴重急性呼吸綜合征-冠狀病毒2型(SARS-CoV-2)的患者年齡為0-18歲[2］．3月9日^th意大利宣布進入流行病狀態，封鎖期開始。隨後，世界衛生組織於2020年3月11日宣布全球大流行。意大利政府於2020年3月實施了全國封鎖，包括限製旅行、關閉學校和暫停擇期醫院活動。這些建議對生活的不同方麵，例如公共衛生服務的管理，產生了強烈的影響。因此，強烈建議隻有在有生命危險的情況下才可進入急診室[3.］．此外，衛生保健資源和人力都集中在不斷增長的COVID-19大流行上，而普通兒科醫生門診服務有限。所有這些變化導致人們對與COVID-19無關的其他疾病的注意力被轉移，例如導致新發糖尿病確診延遲的兒科1型糖尿病，並增加了嚴重糖尿病酮症酸中毒(DKA)的風險[4］．

1型糖尿病(T1D)是兒童時期最常見的慢性自身免疫性疾病之一，約占所有糖尿病類型的5-10% [5］．在過去幾十年裏，許多國家的發病率有所上升，據估計，總體年增長率約為3%，但有地理差異[6］．DKA是糖尿病最重要的危及生命的並發症之一[7，通常是誤診的結果[5，這可以通過適當的教育運動得到強有力的修改。事實上，意大利的研究表明，在針對學校和初級保健醫生開展教育運動後，DKA的頻率有所下降[8］．因此，與當前大流行時期有關的所有變化都可能對該疾病產生重大影響，對其管理以及其他慢性疾病產生重大影響。在這項研究中，我們旨在與前5年相比，評估COVID-19大流行對DKA發生頻率和嚴重程度的影響。

參與者

我們回顧性分析了2015年至2021年期間在意大利基耶蒂“SS. Annunziata醫院”兒科收治的所有新診斷為1型糖尿病的0 - 18歲兒童的數據。數據收集自每位患者的醫療記錄，回顧性，包括年齡、性別、體重、身高、體重指數(BMI)、糖尿病發病日期、主要病史、教育和職業水平的父母、T1D一級親屬，以及實驗室分析。基耶蒂大學醫院是兒童糖尿病發病的區域參考中心。因此，所有新確診的糖尿病患兒、周邊醫院急診室收治的患者，以及經普通兒科醫生診斷疑似糖尿病的受試者，都被送往醫院立即治療急性代謝紊亂，隨後接受疾病日常管理的教育。

這項人口研究包括172名兒童，然後將他們分為兩組:集團I, 2015年1月至2020年2月(在COVID-19大流行傳播之前)期間發病的糖尿病受試者;第二組,在2020年3月至2021年4月(大流行期間)期間發病的糖尿病受試者。I組和II組患者平均年齡分別為9.3±4.3歲和8.4±4.9歲。糖尿病診斷依據美國糖尿病協會標準，隨機血漿血糖≥200 mg/dL (11.1 mmol/L)，存在高血糖症狀或高血糖危象[5］．自身免疫病因由兩種或兩種以上自身抗體的存在證實。此外，患有前驅糖尿病、非1型糖尿病或因先前診斷的糖尿病或在其他醫療中心診斷的糖尿病而住院的代謝控製受損的患者不符合資格。此外，根據國際兒童和青少年糖尿病協會(ISPAD)指南，DKA被定義為:靜脈pH < 7.30和/或碳酸氫鹽< 15 mmol/L伴有酮血症或酮尿症和高血糖血症(血糖> 11 mmol/L[≈200 mg/dL]) [4］．DKA的嚴重程度也根據pH值分為三類:重度DKA (pH < 7.10或碳酸氫鹽< 5 mmol/L)、中度DKA (pH < 7.20或碳酸氫鹽< 10 mmol/L)、輕度DKA (pH < 7.30或碳酸氫鹽< 15 mmol/L) [4］．該論文無需獲得倫理委員會的批準，因為i)其數據僅限於Annunziata黨衛軍醫院(基耶蒂)定期收集的匿名和無法識別的數據;ii)本研究所分析的數據是我院收治的糖尿病首發患者的常規數據;iii)研究結果不會影響病人的護理。

數據收集

人體測量數據

用Harpenden球尺測量高度至0.1 cm [9］．體重用校準秤測量到最接近0.1公斤。體重指數(BMI)是用體重(公斤)除以身高(米)的平方計算的肥胖指數。根據意大利人口的年齡和性別參考值計算身高、體重和BMI z分數[10］．

社會經濟地位

父母的教育水平分為低(沒有高中文憑)或小於13學齡，和高(高中文憑或大學學曆)或至少13學齡。父母的職業是根據意大利國家統計研究所(ISTAT)的分類收集的，該分類與國際標準職業分類完全交叉聯係。他們被分為兩個級別:低級別(無職業、無技能和半技能工人、體力工人和工匠)和高級別(立法者、高級官員和管理人員、專業人員、技術人員和準專業人員、銷售人員、小企業和農場主、行政人員和高級管理人員)。

生物化學分析

1. 一)

   常規基礎測試

   在我們急診室的臨床實踐中，在第一次注射胰島素之前，從每個患者獲取血液樣本，以評估:血糖、電解質、腎功能、血氣分析，並測量pH值、碳酸氫鹽(HCO3-)、B.E.(堿過剩)。在COVID-19大流行期間，對所有受試者進行口咽和鼻咽拭子檢測，以檢測SARS-CoV2感染。

2. b)

   額外的考試

在確定血糖控製後不久的住院期間，采集血液樣本以評估葡萄糖代謝:c肽、糖化血紅蛋白(HbA1c)和一組胰島抗體(穀氨酸脫羧酶自身抗體[GAD65]、胰島細胞自身抗體[ICA]、酪氨酸磷酸酶[IA-2]) [11］．乳糜瀉篩查還用於測定血清中組織轉穀氨酰胺酶抗體IgA和IgG (tTGA‐IgA, tTGA-IgG)和抗肌內膜抗體(EMA‐IgA)。甲狀腺功能篩查包括甲狀腺促甲狀腺素(TSH)、遊離T4 (fT4)、甲狀腺球蛋白抗體(Tg-Abs)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Abs)。TPO-Ab水平高於10.1 UI/ml和Tg-Ab水平高於28.7 UI/ml被認為是陽性[12，13］．最後，使用酶量熱試驗測量總膽固醇、高密度脂蛋白(HDL)膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和甘油三酯的脂質譜。以TG/HDL膽固醇比值作為胰島素敏感性指標[14］．

統計分析

所有數據均以均數±標準差表示。組間分類變量差異采用χ2檢驗。人體測量參數和實驗室測量之間的差異集團I(2015年1月至2020年2月期間發生糖尿病的受試者)和第二組(2020年3月至2021年4月期間發生糖尿病的受試者)采用Mann-Whitney檢驗進行分析。分析兩組患者DKA總病例數及不同嚴重程度DKA發生率的差異。此外，還評估了重度DKA (pH < 7.1)與所有其他類別pH值(pH > 7.1)之間的差異。並通過比較兩組重度和中度DKA與輕度和非重度DKA的相關性進行分析。此外，為了最終探索整個研究人群和兩組研究對象(第一組和第二組)中pH值與不同感興趣變量之間的關係，我們進行了Spearman相關分析。最後，對兩組受試者進行多元逐步反向回歸分析，以確定pH值與主要臨床及實驗室參數之間的顯著相關性。P≤0.05為有統計學意義。使用SPSS程序(社會科學統計包)，17.0版本Windows軟件(SPSS，芝加哥，伊利諾伊州，美國)進行統計分析。

所有新發1型糖尿病患者的基線人體計量學和社會經濟特征分為兩個主要組。

表中報告了兩個研究組的人體計量學和社會經濟特征1．這項人口研究被分為兩組:組我包括132名兒童(男女:81/51)，年齡9.3±4.3歲第二組40名受試者(男女比例:20/20)，年齡8.4±4.9歲。在年齡、性別、體重和身高方麵沒有發現差異。值得注意的是，兩個研究組之間在體重SDS、身高SDS、BMI和BMI-SDS方麵有顯著差異。第二組的一名受試者在住院期間發生了COVID-19疾病，其特征是輕度上呼吸道感染，不需要補充氧氣，心髒酶和心電圖顯示正常。

糖尿病家族史無顯著差異(P= 0.15)，盡管在II組中有糖尿病陽性病史的受試者比例高於I組(分別為15%和7.6%)。母親受教育程度的顯著差異(P= 0.01)和職業(P= 0.01)在兩個研究組之間突出顯示出第一組的父母比第二組的父母有更高的教育和職業水平。兩個研究組的父親受教育程度和職業沒有顯著差異。

所有新發1型糖尿病患者的基線臨床和生化特征分為兩組。

研究人群的臨床和生化特征見表2．兩組碳酸氫鹽、堿性過剩(B.E)、血糖、糖化血紅蛋白、c肽水平相似。相反，兩組之間的pH值有顯著差異，與I組相比，II組的pH值平均值更低(P= 0.01)。胰島自身抗體陽性率無差異。兩組患者TSH值及甲狀腺自身抗體水平相近，遊離t4值II組明顯低於I組(P= 0.001)。tTG IgA和tTG IgG陽性有顯著性差異，顯示II組tTG IgA和IgG陽性比例高於I組(P= 0.02,P分別為= 0.02)。相比之下，兩組間EMA陽性相似(P= 0.94)。總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇在兩組之間相似。與I組相比，II組的HDL膽固醇較低，盡管它沒有達到顯著值。相比之下，II組的tryglicerides和Tg/HDL膽固醇值明顯高於I組(P= 0.01,P分別為= 0.004)。

1型糖尿病發病的臨床表現嚴重程度的差異

在無花果。1和表2報告了非DKA和DKA嚴重級別。如圖所示，兩組在DKA的病例比例和嚴重程度上存在差異。具體而言，與I組相比，II組的DKA頻率(所有嚴重程度的DKA級別)顯著增加(55% vs 36.4%;P= 0.03)。此外，與I組相比，II組發生重度DKA的比例明顯高於非DKA(11/132 8.4%和9/ 40,22.5%)。P= 0.01)。因此，另一方麵，正如預期的那樣，兩組之間無DKA的1型糖尿病發病的病例百分比有顯著差異(P= 0.03)， I組(84/132,63.6%)高於II組(18/ 40,45%)。在發生DKA的受試者中，I組18/132(13.6%)報告中度DKA, II組6/40(15%)報告中度DKA。在I組和II組中，輕度DKA的報告分別為19/132(14.4%)和7/40(17.5%)。另外，見表2通過對重度-中度DKA和輕度-非DKA兩組進行評估，我們發現II組重度-中度DKA的受試者比例(15/ 40,37.5%)高於I組(29/ 132,22%)，兩組間差異有統計學意義(P= 0.04)。

pH值與主要臨床及代謝參數的相關性分析

評估所有糖尿病兒童的pH值與主要臨床和代謝參數之間相關性的主要數據，以及根據糖尿病發病時期劃分的兩組(I組在COVID-19大流行之前和II組在COVID-19大流行期間)的主要數據見表3.．如圖所示，在整個種群和I組中，pH值與體重- sds (P< 0.001,P= 0.005,P分別為= 0.13)。另一方麵，BMI-SDS僅在整個人群中顯著相關(P= 0.01)，但在兩個研究組中均未達到顯著值(P= 0.09,P分別為= 0.19)。此外，在整個人群中，在兩組中，pH值與血糖、糖化血紅蛋白、c肽(均P≤0.05)。值得注意的是，在整個人群和II組中，而在I組中，pH值與Tg/HDL膽固醇比值顯著相關(P= 0.01,P= 0.002,P分別為= 0.89)。此外，在II組(而不是在整個人群中)和I組中pH值與HDL膽固醇和tryglicerides值顯著相關(P= 0.03,P分別為= 0.009)。在整個種群和兩個組中，pH值和其他感興趣的變量之間沒有相關的記錄。

此外，對根據1型糖尿病發病時期(COVID-19大流行前I組和期間II組)劃分的研究人群進行多元逐步反向回歸分析，以確認pH值與主要臨床和實驗室參數的正相關。如表所示3.pH值與c肽、HDL-膽固醇、甘油三酯和Tg/HDL比值之間的顯著相關性僅在組II中得到證實。在第一組中，記錄了與重量SDS的顯著相關，而對其他感興趣的變量沒有描述顯著相關(表3.)。

在這項研究中，我們證明了在COVID-19大流行期間，新診斷的1型糖尿病患者出現DKA的風險顯著增加，特別是與前五年相比，嚴重形式的DKA的患病率增加。我們還證明，在COVID-19大流行期間新診斷的1型糖尿病患者中，pH值與HDL值顯著正相關，並與甘油三酯和TG/HDL膽固醇比間接相關，表明除了診斷延遲之外，生活方式的改變還有其他影響，這些相關性也被logistic回歸分析證實。

糖尿病是兒童時期最常見的慢性疾病之一[15，16］．糖尿病酮症酸中毒是一種急性和危及生命的糖尿病並發症，通常與新診斷的受試者有關。針對青少年糖尿病的研究(SEARCH)此前報道，DKA患病率為新發1型糖尿病患者的1 / 3 [17］．DKA反映了更嚴重的胰腺β細胞破壞，並與發病率和死亡風險增加、住院時間延長、胰島素需求量增加和隨著時間推移血糖控製惡化有關[18］．Cherubini等研究表明，全球範圍內1型糖尿病患者DKA患病率增加，估計約為29.9%，但國家間存在差異;此外，意大利的患病率最高(約41%)[19，20.］．值得注意的是，最近的一些研究表明，這一時間趨勢似乎還受到了COVID-19大流行的影響。特別是，波蘭的一項研究發現，在2020年3月至2020年5月的大流行封鎖期間，與前一年相比，DKA的頻率和嚴重程度都有所增加[21］．另一方麵，在COVID-19大流行期間在意大利進行的不同研究描述了新發1型糖尿病(T1D)的延遲診斷病例，從而導致嚴重DKA [22］．

最近在意大利進行的一項研究顯示，它是一種不同的糖尿病表現及其嚴重程度;該研究發現，大流行期間發病的1型糖尿病病例數量較少，但有大量兒童出現嚴重的DKA [23］．2020年3月至2020年6月在英國進行的一項調查顯示，延遲的醫療幹預導致DKA的發病率和嚴重程度增加，而新發1型糖尿病的發病率沒有發現差異[24］．除了這些研究，通過評估較長時間內獲得的數據，我們證實了兒童和青少年1型糖尿病新病例的臨床表現的相關差異。事實上，在COVID-19封鎖期間，我們記錄了DKA的風險顯著增加，特別是我們證明，與前五年相比，在COVID-19大流行期間確診的1型糖尿病患兒中，DKA的頻率增加了19%。更重要的是，我們還證明，在這一時期確診的兒童和青少年中，DKA的嚴重程度更高。事實上，與過去5年診斷的患者相比，COVID-19大流行期間新診斷的1型糖尿病患者出現嚴重DKA的比例明顯更高(22.5% vs. 8.4%)。關於1型糖尿病兒童COVID-19疾病嚴重程度的數據較少[25］．眾所周知，DKA與多種因素密切相關，特別是與延遲診斷有關[26]，這可能肯定會在COVID-19大流行期間受到影響。診斷延遲的可能原因是多種多樣的;其中，醫療衛生部門對新冠肺炎相關問題的重視程度較高;此外，父母避免帶孩子去醫院或看普通兒科醫生，因為擔心獲得性COVID-19感染，這從封鎖期間急診室接入率較低的情況可以看出[3.];事實上，我們還必須考慮到與封鎖本身有關的搬遷困難。這些考慮嚴重影響了糖尿病篩查計劃的關鍵點以及宣傳活動，這些宣傳活動被認為可以有效降低1型糖尿病診斷時的DKA患病率[27，28］．因此，為了避免診斷延誤，提高對1型糖尿病的認識[29]和衛生保健方案也需要在大流行或長期緊急狀態期間得到支持[30.，31］．意大利最近的一項係統回顧和薈萃分析證明了宣傳活動(例如海報、明確的信函、報紙和雜誌、大眾媒體廣告等)在降低兒童和青少年T1D診斷時DKA的頻率方麵的有效性，也是兒科醫生和其他人員及時幹預的重要工具[32］．

眾所周知，與一般人群相比，患有1型糖尿病的兒童患自身免疫性疾病的風險更高。大約25%的患者被診斷出患有其他自身免疫性疾病，其中最常見的是甲狀腺疾病，其次是乳糜瀉。與之前評估新確診的1型糖尿病兒童的研究相比[21，23]，在我們的研究中，我們能夠描述診斷時的幾個實驗室結果，包括自身免疫麵板。具體而言，關於甲狀腺自身抗體，兩組之間沒有發現顯著差異，盡管在第二組中記錄了自身抗體呈陽性的主要比例的趨勢。關於乳糜瀉篩查，我們記錄了II組tTgA IgA和IgG抗體的陽性比例顯著更高;另一方麵，EMA抗體無顯著差異。雖然有趣，但這些發現需要在縱向環境中進行評估，以確定在以後的生活中發生其他自身免疫疾病風險的任何可能差異。

先前的研究描述了新診斷兒童的脂質特征，報告了脂質特征損害與1型糖尿病之間的聯係[33］．此外，有研究報道了TG/HDL-C與糖尿病發病率之間的相關性[34］．在我們的研究中，與I組相比，在COVID-19大流行期間確診的1型糖尿病兒童的甘油三酯值顯著高於I組;同樣，記錄了高密度脂蛋白膽固醇濃度降低的趨勢，盡管它沒有達到顯著值。此外，通過在整個人群中進行相關性分析，我們發現pH值與TG/HDL膽固醇比值之間存在顯著相關性，但與其他相關變量之間不存在相關性。更重要的是，在將人群按診斷周期分為兩組後，在II組中pH值與HDL顯著正相關，與甘油三酯和TG/HDL膽固醇比值呈負相關，而在i組中則沒有。更重要的是，這些結果也通過回歸分析得到了證實，因此在II組中pH值與脂質分布存在相關性。人們可能認為，這些發現可能與COVID - 19大流行期間生活方式改變的影響有關。相對最近的研究表明，在肥胖和超重兒童的多種族隊列中，Tg/HDL膽固醇比值是胰島素抵抗的一個很好的標記，與OGTT(口服葡萄糖耐量試驗)和鉗源測量胰島素敏感性相關。因此，需要進一步研究評估糖尿病發病時胰島素敏感性的這一標記物，以更好地表征這一有趣的特征。此外，有必要對1型糖尿病患者和所有兒童進行進一步調查，以澄清大流行期間生活方式習慣與這一心血管危險因素變化之間的關係。

社會隔離的需要可能增加久坐的習慣，減少體育鍛煉，以及飲食變化，這與肥胖及其共病直接相關。事實上，在COVID - 19大流行期間，最近的研究表明，兒童和青少年肥胖的風險增加了[35]，這是一種眾所周知的導致脂質紊亂和胰島素敏感性升高的危險因素[36］．的確，營養習慣和身體活動可能顯著影響診斷時發生DKA風險的相關因素。我們需要進一步更大規模的研究來證實我們的數據。

這項研究的主要局限性之一是它不是一項基於人群的研究;因此，這些數據不能反映受該疾病影響的一般人口，而隻是其中的一小部分人。因此，樣本量小是由於數據是在單一中心獲得的。新的多中心研究的可用性可能進一步證實我們的數據。此外，DKA期間的代謝失代償應是混雜因素，這些數據應在實現血糖控製後重新評估和結果確認。這項研究的主要優勢之一是可獲得數據，評估5年前新診斷為1型糖尿病的受試者。此外，一個相關的優勢是可獲得完整的實驗室評估，這為糖尿病與其他自身免疫疾病的相關性分析添加了新的信息。

總之，我們證明，在COVID-19大流行期間，出現嚴重DKA的受試者比例更高，這似乎與大流行期間獲得醫療服務和生活方式習慣的妥協導致的延遲診斷有關。因此，在這種特殊情況下，需要加強父母教育和衛生係統組織，以避免1型糖尿病發病的相關並發症。

本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

分析:

糖尿病酮症酸中毒

COVID-19:

2019年冠狀病毒病

冠2:

嚴重急性呼吸綜合征-冠狀病毒

ISPAD:

國際兒科和青少年糖尿病學會

體重指數:

身體質量指數

SDS:

標準偏差的分數

B.E:

基地過剩

糖化血紅蛋白:

糖化血紅蛋白

GAD65:

穀氨酸脫羧酶自身抗體

ICA:

胰島細胞自身抗體

IA-2:

酪氨酸磷酸酶IA-2自身抗體

tTGA IgA應承擔的:

組織轉穀氨酰胺酶抗體IgA

tTGA-IgG:

組織轉穀氨酰胺酶抗體IgG

EMA IgA應承擔的:

Anty-Endomysial抗體

TSH:

促甲狀腺素

fT4:

遊離T4

Tg-Abs:

甲狀腺球蛋白抗體

TPO-Abs:

甲狀腺過氧化物酶抗體

高密度脂蛋白:

高密度脂蛋白膽固醇

低密度脂蛋白:

低密度脂蛋白膽固醇

不適用

作者聲明沒有資助這項研究。

從屬關係

1. 意大利基耶蒂大學兒科學係

   Concetta Mastromauro, Concetta Mastromauro, Annalisa Blasetti, Marina Primavera, Lucio Ceglie, Angelika Mohn, Francesco Chiarelli和Cosimo Giannini

貢獻

CM收集和分析數據並撰寫手稿。AB, LC, MP收集數據。AM和FC審閱了手稿。所有作者提交了最終批文。CG撰寫並審閱了手稿。CG是這項工作的擔保人，因此，可以充分訪問研究中的所有數據。

相應的作者

對應到西尼．

倫理批準和同意參與

不適用

同意出版

不適用

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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