染色體1p間質缺失:新生兒顱縫早閉、缺損和齶裂的新1p31.3p22.2微缺失及其基因組和表型分析綜述

背景

不穩定DNA序列的重排可能會改變劑量敏感基因的結構完整性或拷貝數，從而導致拷貝數的變化。除了重複和/或逆轉外，它們可能更頻繁地導致缺失，這是一組稱為基因組疾病(或相鄰基因綜合征)的潛在致病機製。1號染色體短臂間質性缺失是罕見的，隻有大約30例報道過。就缺失區域的程度而言，其臨床特征是可變的。它們包括全麵發育遲緩、中樞神經係統(CNS)畸形、顱縫早閉、麵部畸形、眼部缺陷、齶裂、尿道異常和手足畸形。

案例展示

在此，我們報道了一例意大利女性新生兒顱早閉、麵部畸形(包括雙側小眼和胼胝體)、齶裂和嚴重的整體發育和生長遲緩，與1p31.3p22.2 20.7 Mb的缺失相關。這是遺傳自健康的母親，她攜帶一個較小的(2.6 Mb)的缺失，包括在中心區域(1p22.3p22.2)的相同重排列，以及染色體1p和4q之間的易位。先證者缺失的區域包含大約90個基因。我們專注於基因型-表現型相關性。

結論

本研究的結果進一步證實了1p31.3位點的微缺失構成了相鄰基因綜合征。很難確定這種綜合征的關鍵重排是否涉及中心帶p22.3p22.2，或者更有可能不涉及，也根據我們患者健康母親的基因組圖譜。新生兒和兒科醫生應考慮與顱縫早閉、特殊麵部畸形、齶裂和手足畸形相關的發育和生長延遲的1p31微缺失。本報告提供了關於1p31微缺失綜合征的新數據，以期更好地描述其基因組和表型特征。

不穩定DNA序列的重排可能會改變劑量敏感基因的結構完整性或拷貝數，從而導致拷貝數變異(CNVs)。CNVs主要發生在一些基因組區域，兩側是高度同源的序列，定義的節段重複(SDs)或低拷貝重複(LCRs)，具有高度相似的特點，並有更大的不匹配風險(同源非等位重組，NAHR) [1］．除了重複和/或逆轉，這可能會導致更頻繁的缺失，這代表了一組稱為基因組疾病(或相鄰基因綜合征)的潛在致病機製[2］．近年來，高分辨率陣列比較基因組雜交(a- cgh)的可用性和臨床應用日益增加，使得越來越多的微缺失和神經遺傳綜合征得以識別[2，3.，4］．1號染色體短臂間質缺失很少見，隻有大約30例報道[1］．根據缺失區域的程度，他們的臨床表現各異，包括整體發育遲緩、中樞神經係統(CNS)畸形、畸形特征、泌尿係統異常，以及顱縫早閉、眼部缺陷、齶裂和手足畸形[5］．在此，我們報道了一例意大利女性新生兒顱縫早閉，麵部畸形包括雙側小眼和缺損，齶裂和嚴重的整體發育和生長遲緩，與1p31.3-p22.2缺失相關。她的臨床和基因組發現與1p31微缺失綜合征診斷一致。20.7 Mb重排遺傳自健康的母親，除了1p和4q染色體易位外，健康的母親還攜帶了一個更小的(2.6 Mb)的缺失，包括在中心區域(1p22.3-p22.2)的子基因組異常。先證者缺失的區域包含大約90個基因，但我們將重點放在那些可能決定她表型的基因上，試圖根據母親的基因組譜來提出可能的基因型-表型相關性。

一名女性新生兒，健康和非近親婚姻的父母的第一個孩子，足月時通過自然分娩出生。家族史顯示，在母係方麵(外祖母和曾祖父的兄弟)有兩個親戚患有齶裂。妊娠的標誌是胎兒生長受限，這是在妊娠晚期出現的。阿普加評分分別為6、8和9，分別在1、5和10分鍾。出生時，人體測量數據如下:體重2090 g (3^{理查德·道金斯}厘米，-1.91標準差，SD)，長44厘米(3^{理查德·道金斯}厘節，-1.88 SD)和枕額圍(OFC) 33厘米(43^th百分位數,-0.18 SD)。由於難以適應需要無創通氣支持(持續氣道正壓給藥)的宮外生活，她被轉移到新生兒重症監護室。入院時體格檢查:額高、額凸、頭短、枕骨扁平、臉圓、上瞼下垂、雙側小眼、會聚斜視、內眥皺襞、瞼裂窄下斜、鼻根寬下凹陷、鼻尖球狀、鼻前傾、鼻小柱突出、中長發育不全、唇薄、“M”形口、齶裂、頜後微征。耳廓呈杯狀，耳廓較小(左圖低位)，耳廓螺旋較厚，上牙齦黏膜切口完成顱麵輪廓(圖2)。1a / b / c / d)。胸的舉乳頭間距也很大。兩國加合物的拇指,跟骨-外翻腳尖和擁擠的腳趾(第一個寬，第二個近端，第四個和第五個斜端)，指甲發育不良，概述了手和腳的異常。2a / b / c)。嚴重的全局性低張力，以及較差的反應性、自發運動活動和吸力，以及吞咽受損和古舊反射下降，是她神經學特征的標誌。出生後，她出現了輕微的呼吸困難，需要氧氣支持，直到15歲^th一天的生活。實驗室分析包括全血計數、血清電解質、肝腎功能測試和激素水平(促甲狀腺激素，TSH;基礎生長激素，生長激素，在出生後的第一周)顯示正常。頭部超聲(US)顯示III腦室單獨中度增寬，並伴有扭結胼胝體．腹部超聲示左肝節肥厚，膽囊畸形。美國心髒評估顯示肺動脈高壓(壓力梯度約40 - 50mmhg)，且未見異常卵圓孔未閉．眼科評估發現雙側虹膜和視神經缺損，延伸至後極，視網膜血管動靜脈分流，以及雙側內斜視。

一個而且b患者出生時及4個月時的前視:高額，額前隆起，圓臉，上瞼下垂，雙側小眼，收斂斜視，內眥皺襞，窄下斜瞼裂，鼻根寬而凹陷，鼻梁突出，鼻中隔長而發育不全，薄唇，“M”形口。c而且d出生4個月時側位片:肱頭畸形，枕骨扁平，杯狀，左耳小而低，耳輪厚，頜後微

全尺寸圖像

一個加合物的拇指。b而且c雙側跟外翻足，腳趾擁擠伴指甲發育不良，第一闊，第二近端，第四、第五斜端

全尺寸圖像

aCGH分析(100-150 Kb分辨率，基因組裝配體GRCh37.p13)發現了一個20.7 Mb的1p31.3-p22.2的缺失，並指出67,721,572和888,415,438位點是該重排的斷點。被刪除的區域涉及大約90個基因，包括IL23R，Rpe65、lrrc7、srsf11、ankrd13c、cth、negr1、ttni3k、lhx8、acadm、pigk、zzz3、usp33、nexn、fubp1、adgrl2、lpar3、bcl10、ccn1、clca3p、而且SH3GLB1，主要是功能喪失(LoF)不耐受概率(pLI)得分較高的患者(圖。3.)．然後對雙親進行熒光原位氫化(FISH)，發現父親結果正常，健康母親1號染色體短臂和4號染色體長臂的亞端區域t(4;1)(q35;p31.1p31.1)易位，從而確定先證者遺傳異常的原因。此外，在後者中進行的aCGH分析(65kb分辨率，基因組裝配GRCh37.p13)顯示了2.6 Mb的1p22.3-p22.2缺失，封閉在子序列相同的重排中，並有重疊的著絲粒斷點(位置從85,869,876到88,477,895)(圖。3.)．

基因內容與患者與母親之間缺失的大小有關

全尺寸圖像

某些特殊體征(手和/或腳並指、眼突出、肢體骨強直/骨早閉)的缺失，以及顱縫早閉的類型(冠狀和矢狀縫合融合的早期是短頭畸形而不是頭畸形)，使得患者的臨床圖像與主要症狀如Apert、Crouzon和Pfeiffer綜合征不匹配。其中，由於顱縫早閉和第一腳趾寬(本例患者也存在)，Pfeiffer綜合征(PS)可能與我們的新生兒有最高的表型重疊。然而，本例患者拇指不腫大和內側偏曲(相反內收)、麵中部發育不全和眼球突出(這些都是PS的顯著和普遍特征)，而表現為雙側小眼和胼胝體，這並不意味著對PS的診斷懷疑。此外，大頭畸形和短指畸形的不存在也使得對Muenke綜合征的診斷假設不太一致。然後，基於表型和遺傳結果，認為沒有必要對顱縫早閉相關基因進行目標下一代測序(NGS)分析(FGFR1，FGFR2，FGFR3，扭，EFNB1而且TCF12)．

隨後的臨床演變以持續嚴重的全麵性張力減退、發育遲緩和喂養困難為特征，在整個住院期間需要鼻胃管腸內營養。患兒出生2個月20天時出院，盡管體重和體長生長較差，但總體狀況良好，並納入多學科隨訪。通過瞬態誘發耳聲發射(TEOAEs)進行聽力篩選發現異常結果。為了確定和描述聽力損失，開始進行聽力評估。包括在2、4、6月齡時進行的一係列聽覺腦幹反應(ABR)評估，發現並證實為雙側中度感音神經性聽力減退，需要在6月齡時使用助聽器。此外，在4個月大時，顱骨三維重建計算機斷層掃描(3D-CT)顯示雙側冠狀縫骨早閉，這是由於兩種縫合線融合的表現減少。其他縫合線沒有進一步改變，而前後徑減小(APD, 106mm，在通過側腦室的平麵上測量)，橫徑增加(TD, 114 mm，在通過兩個顳骨的平麵上測量)，頭側指數(CI = TD/APD × 100) 107，與重度短頭畸形(正常CI 75-90，輕度改變91-93，中度94-97，重度> 97;CI > 90%為短頭，CI < 76%為長頭)[6),記錄。此外，頭部超聲排除腦積水。她目前1歲26天，根據世界衛生組織新生兒和嬰兒密切監測生長圖表，她的人體測量數據[7，分別為:重量6650 g (< 1^聖厘節，-2.67 SD)，長65厘米(< 1^聖厘節，-2.68 SD)和OFC 43.2 cm (8^th百分位數,-1.42 SD)。她有嚴重的全身性發育遲緩，伴有中央型軸向和下肢張力過低，兩側缺乏側向降落傘反應。她不能獨自坐著，也說不出兩個音節。她可以轉動頭部，用雙手跟隨並觸及一個物體(紅色立方體和懸空的紅色戒指)在中線。血液檢查、心髒及腹部超聲未見進一步異常。

雖然1號染色體是人類基因組中最大的染色體，但報道的1號染色體短臂間質微缺失患者隻有30例左右[1，8，9，10］．他們中很少人[11，12，13]在目前的微陣列時代被描述，然後，確定精確重排區域的中心粒和端粒斷點以及涉及微缺失的精確基因數量還沒有明確定義。這些患者的臨床特征包括發育遲緩、癲癇發作、中樞神經係統畸形、大頭畸形(40%的病例)、鼻子突出的長臉或圓臉、微頜/後頜、半張嘴、短頸、先天性心髒畸形、疝、手/腳畸形、腎髒異常、異常外生殖器、關節過度鬆弛和皮膚laxa［1，5］．我們在一名意大利女嬰中發現了染色體1p31.3-p22.2處的20.7 Mb缺失，該女嬰患有顱縫早閉(短頭畸形，兩冠狀縫過早融合)、雙側小眼和胼胝體以及其他麵部畸形、繼發性齶裂、手足畸形和嚴重發育和生長遲緩。與少數報道的病例不同，我們的患者有一個1p31微缺失，橫跨著著絲粒到達p22.2帶(比端粒區域p32的缺失報道更少)[13]，且未顯示腎髒畸形或激素(TSH和GH)缺陷(表1)．

事實上，之前描述的間質缺失主要比我們的小，涉及染色體端粒的區域，包括一些在當前新生兒中沒有出現的基因。在這些患者中，由Rivera-Pedroza等人描述的[5從基因和臨床角度來看，兩者更相似。本例女性新生兒攜帶1p31.1p31.3缺失18.6 Mb，表型與我們的先證者相當重疊，包括三葉樹狀頭骨、圓臉、上瞼下垂、嚴重眼球突出無眼瞼、晶狀體異位、角膜硬化症、鼻梁突出、齶裂、半張嘴、微後頜、低位耳、皮膚laxa、手/腳異常、先天性心髒病和發育遲緩。與我們的新生兒相比，她還有雙側腎發育不全、外生殖器異常、疝，以及癲癇、梗阻性腦積水、小顱後窩和腦出血。

現在新生兒的缺失區域包含大約90個OMIM基因。我們關注了其中約20例，主要是單次不足評分(pLI評分)認為LoF不耐受的患者:IL23R，Rpe65, lrrc7, srsf11, ankrd13c, cth, negr1，Ttni3k, lhx8, acadm, pigk, zzz3, usp33, nexn, fubp1, adgrl2, lpar3, bcl10, ccn1, clca3p，而且SH3GLB1(無花果。3.)．

在這其中,IL23R(白細胞介素23受體)可能與顱縫早閉有潛在的聯係，這已經被先前的遺傳和群體分析所證實[5］．因此，雖然部分刪除，IL23R也可能與我們病人的顱縫早閉有關。LHX8(LIM homeobox 8)編碼家族LIM-homeobox的一個轉錄調節因子，在第一鰓弓和基底前腦表達。其單倍體功能不全見於齶裂、小頭畸形和嚴重學習障礙患者，染色體1缺失較小，在本研究中也有缺失proposita．此外，該基因在結締組織、皮膚及其附屬物(牙齒形成)中高度表達。因此，很難明確其缺損與1p31微缺失患者皮膚異常，以及我們新生兒指甲發育不良之間的關係。RPE65(視黃醇同分異構水解酶RPE65)編碼一種蛋白質，它是視網膜維生素a視覺周期的組成部分。它是類胡蘿卜素切割加氧酶超家族的成員，在11-順式視網膜的合成中執行必要的酶異構化步驟。它的突變與早期嚴重致盲疾病(如萊伯先天性黑蒙)有關，也可能與本例患者的眼部異常(小眼症、胼胝體、視網膜血管畸形)有關。LRRC7(富含亮氨酸重複7)，GADD45A(生長阻滯和DNA損傷誘發)，和NEGR1(神經元生長調節劑1)是發育遲緩的候選基因，1p31微缺失患者報告的精神和語言障礙[11，14，15]，以及其中兩項(LRRC7而且NEGR1)在先證者中被刪除(先證者實際上有嚴重的神經運動和語言遲緩)。相反,NFIA(核因子IA)基因，該基因與中樞神經係統畸形(胼胝體小腦異常、腦室腫大、腦積水、脊髓栓係、I型Chiari畸形)顱麵異常(代謝性融合、麵部畸形)、發育遲緩和泌尿生殖係統缺陷[16，17，18，19，20.，21，22]，是在幸災樂禍proposita他實際上隻表現出微小的中樞神經係統形態學異常(孤立性III腦室中度擴大和扭結胼胝體)，沒有泌尿生殖係統異常。這些發現與該基因可能參與腎髒發育的觀點一致，但似乎不太可能導致現有患者的中樞神經係統缺陷，盡管間接機製(即調控元件的破壞)可能不排除。LEPR(瘦素受體)和JAK1(Janus kinase 1)單倍性不足與垂體異常發育和肥胖相關[23］．這些基因也不包括在我們新生兒的缺失中，到目前為止，新生兒既沒有出現激素(TSH和GH)異常，也沒有出現包括超重在內的其他內分泌功能紊亂的臨床症狀。

然後，根據文獻數據，我們確定並分析了可能導致新生兒臨床結果的基因。缺失的中心粒區p22.3-p22.2(即LPAR3，BCL10，CCN1，SH3GLB1, HS2ST1)也可能對當前患者的表型起致病作用，然後在1p31微缺失綜合征的關鍵重排中考慮，或者更有可能不是，也可以根據先證者健康母親的基因組圖譜(這種p22.3-p22.2基因的缺失)(圖)。3.)．本研究的結果進一步證實了1p31.3微缺失是一種相鄰基因綜合征，由於基因組疾病典型的表型表達量和缺失大小存在差異，其基因型與表型的相關性目前還不完全清楚[24，25，26］．該基因組區域的進一步表征、其他患者的分析和功能研究將為關鍵基因的數量和類型及其對相鄰基因綜合征的影響提供更多的見解。

1p31微缺失綜合征必須加以區分FGFR3相關的顱縫早閉，與之不同的是相關的表現和潛在的致病(遺傳和分子)機製。具體來說，一些啟發性臨床體征(手和/或腳並指、眼突出、肢體和頸椎強直/融合)和顱縫早閉類型(冠狀縫和矢狀縫早期融合為頭側畸形，而不是臂頭畸形)可能有助於鑒別診斷，因為它們在主要綜合征顱縫早閉中更常見，如Apert、Crouzon和Pfeiffer綜合征。新生兒和兒科醫生應該考慮1號染色體間質缺失的情況下，與顱縫早閉、特殊的麵部畸形、齶裂和手足畸形相關的發育和生長延遲[27］．本報告提供了關於1p31微缺失綜合征的新數據，以期更好地描述其基因組和表型特征。

本研究中所使用和分析的數據集，可根據合理要求從通訊作者處獲得。

3 d-ct:

三維重建計算機斷層掃描

a-CGH:

陣列比較基因組雜交

上:

聽覺腦幹反應

美國:

Antero-posterior直徑

置信區間:

頭指數

中樞神經係統:

中樞神經係統

基因拷貝數異變:

拷貝數變異

魚:

熒光原位氫化

“大酒店”:

生長激素

LoF:

損失函數

離岸金融中心:

Occipitofrontal周長

人類:

在線孟德爾遺傳在人類

照明燈具:

喪失功能不耐受的概率

PS:

普費弗綜合征

SD:

標準偏差

道明:

橫向直徑

TEOAE:

Transient-evoked耳排放

TSH:

促甲狀腺激素

我們:

超聲

不適用。

這項研究沒有獲得資助。

從屬關係

1. 促進健康、母親和兒童保健、內科和醫學專業司" G。D 'Alessandro”，巴勒莫大學，巴勒莫，意大利

   Gregorio Serra, Vincenzo Antona, Mario Giuffrè， Ettore Piro, Sergio Salerno, Ingrid Anne Mandy Schierz和Giovanni Corsello

貢獻

GC對報告進行概念化，修改稿件，最終確定提交版本。GS起草了手稿並照顧了病人。VA為獲得遺傳數據做出了貢獻。MG修改了稿件。EP進行神經和發育評估。SS進行了儀器調查。MS參與起草了手稿，並照顧了病人。所有作者都同意提交的最終稿。

相應的作者

對應到格雷戈裏奧塞拉．

倫理認可和同意參與

在新生兒入院時獲得父母的書麵知情同意。這項研究得到了巴勒莫大學(意大利巴勒莫)母親和兒童係的批準。本報告中的所有程序都符合機構和國家研究委員會的倫理標準，符合1964年赫爾辛基宣言及其後來的修正，或類似的倫理標準。

同意出版

獲得出版的書麵知情同意。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格《自然》對出版的地圖和機構附屬關係中的管轄權要求保持中立。

開放獲取本文根據知識共享署名4.0國際許可協議授權，該協議允許以任何媒介或格式使用、共享、改編、分發和複製，隻要您適當地注明原作者和源代碼，提供知識共享許可協議的鏈接，並說明是否進行了修改。本文中的圖像或其他第三方材料均包含在本文的知識共享許可中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料不包含在文章的知識共享許可中，並且您的預期使用不被法定法規允許或超過允許的使用，您將需要直接從版權所有者獲得許可。如欲查閱本牌照副本，請瀏覽http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．知識共享公共領域轉讓豁免書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於本文提供的數據，除非在對數據的信用額度中另有說明。

再版和權限