從Wolf-Hirschhorn綜合征到NSD2單倍不足:通過新病例描述和文獻回顧的範式轉換

背景

Wolf-Hirschhorn綜合征(WHS)是一種定義明確的疾病，其核心表型包括生長限製、麵部格式塔、智力殘疾和癲癇發作。然而，由於4p缺失的程度不同，存在很大的表型變異性。此外，外顯子組測序分析，最近發現了兩個基因，即NSD2而且NELFA其功能缺失變異有助於臨床譜與非典型或部分WHS一致。

觀察患者表現出類似WHS的臨床特征，隻有輕微的發育遲緩，沒有典型的畸形特征，攜帶保留的微缺失NSD2，導致了這樣的假設NSD2負責WHS的智力障礙和麵部完形。雖然呈現了WHS的一些典型表現(智力障礙、麵部格式塔、小頭畸形、生長限製和先天性心髒缺陷)，NSD2缺失型兒童往往表現出較輕微的骨骼異常，通常包括斜端畸形，不表現癲癇發作。

我們描述了一例由於NSD2從頭突變導致WHS的兒童的臨床圖像，並討論了臨床和診斷意義。

案例展示

一個6歲的男孩被評估為宮內生長受限，低出生體重，新生兒低張力和精神運動遲緩的曆史。沒有癲癇發作的報告。體格檢查示馬氏體習慣、肌肉萎縮和麵部畸形，包括前額高發際線、上斜瞼裂、嘴唇豐滿、唇裂雙裂。隱睾、披肩陰囊，右小指輕度斜指，II、III趾雙側並指伴涼鞋間隙。x線片顯示骨齡延遲，超聲心動圖顯示輕度二尖瓣脫垂。全基因組測序分析顯示，該菌存在一個雜合子從頭變異NSD2(c.2523delG)。

結論

WHS全表型可能是由於4p16.3區域內幾個致病基因圖譜的合並單倍不足的累積效應造成的，這是一種相鄰基因綜合征，其表型根據缺失所涉及的特定基因略有不同。

當評估有類似WHS圖像的兒童時，如果沒有癲癇發作，臨床醫生應該考慮這種鑒別診斷。

沃爾夫-赫希霍恩綜合征(WHS)是一種由染色體4p16.3區不同大小缺失引起的界定明確的疾病，其臨床表現包括生長受限、發育遲緩、小頭畸形、先天性張力過低和主要畸形，包括中線、心髒、腎髒和骨骼缺陷，以及典型的麵部格式塔，包括所謂的“希臘戰士頭盔”外觀(前額高、鼻梁寬、中短、高拱的眉毛，超遠和小頜)。幾乎所有受影響的患者在3歲以內都會發生癲癇發作，並使治療複雜化，這是智力殘疾最終程度的一個重要預後因素。

在WHS巨大的表型變異(主要取決於4p缺失的程度)麵前，核心WHS表型通常被定義為與智力殘疾、生長遲緩、麵部完形和癲癇發作的關聯[1］．因此，兩個負責WHS的最小關鍵區域(WHSCR)已經被確定，對應的最小區域，其單倍不足決定了核心表型[2，3.，4］．

最近，外顯子組測序分析確定了WHSCR中的兩個基因，它們的功能缺失變異有助於形成與非典型或部分WHS一致的臨床譜:WHS候選基因1 (WHSC1)，也被稱為核受體結合集結構域蛋白2 (NSD2)，隻部分載於西隧碼頭內[5]和WHS候選基因2 (WHSC2)，亦稱負延伸因子複合體成員A (NELFA)，完全載於西隧碼頭內[6］．

我們描述了一個患者的新變體NSD2並討論其臨床意義。

先證人是一名6歲的男孩，在懷孕34周時由健康的非近親父母剖腹產出生。妊娠合並宮內生長受限(IUGR)和嬰兒顯示低出生體重。新生兒期以張力減退為特征，其次為精神運動遲緩。沒有癲癇發作的報告。

體格檢查示馬氏體質、肌肉萎縮和麵部畸形，包括前額發際線高、上斜瞼裂、豐唇伴雙裂槽溝(圖2)。1)．隱睾，披肩陰囊，右小指輕度斜指，二、三趾雙側並指，鞋隙，背側小café-au-lait點。x線片顯示骨齡延遲，超聲心動圖顯示輕度二尖瓣脫垂。

患者的相，特征為額前高發際線，上斜瞼裂和飽滿的嘴唇

全尺寸圖像

單核苷酸多態性陣列和下一代智力障礙基因檢測結果均為陰性。全基因組測序分析顯示，該菌存在一個雜合子從頭變異NSD2(c.2523delG)。

NSD2作為組蛋白甲基轉移酶，負責HEK36的甲基化，從而解釋了發育遲緩的發生在載體NSD2變異，鑒於組蛋白修飾在大腦發育中的關鍵作用。值得注意的是，描述了兩個完整的病人NSD2，表現出類似WHS的臨床特征，但隻有輕微的發育遲緩[7，導致了這樣的假設:單倍不足NSD2是發育遲緩的原因，通常在WHS患者中觀察到;這一假設得到進一步支持的文件，較高程度的發育遲緩患者中斷NSD2，與基因完整的人相比[8，9］．據報道，自閉症譜係障礙有8個NSD2-haploinsufficient兒童(10，11］．此外,刪除NSD2根據觀察到的與WHS一致的非特異性發現(生長和發育遲緩)，但沒有典型的畸形特征，認為是WHS麵部格式塔的原因，在一些微缺失患者中NSD2［12，13］．

因此，臨床頻譜NSD2刪除包括:產前和產後生長受限[14]、小頭症、發育遲緩[15]、先天性心髒缺陷和一些表型特征，包括超長、上斜瞼裂、突出的鼻梁、異常出牙和小頜。據報道有14例齶裂患者[16，17，18，19，20.，21］．與WHS患者相比，NSD2缺失型兒童往往表現出較輕微的骨骼異常，通常包括斜向畸形[22］．表格1總結了先前報道的NSD2單倍不足病例。值得注意的是，癲癇發作通常不屬於NSD2變體。

LETM1(亮氨酸拉鏈/EF-hand含跨膜)，涉及WHSCR內的鈣信號和繪圖，此前已被確定為癲癇發作的原因。然而，最近對攜帶4p末端缺失的兒童癲癇發作的觀察結果對這一假設提出了質疑LETM1，以及間質缺失個體癲癇發作的缺乏，包括LETM1，但保留了一個相對較大的末端4p段[23]:這些觀察結果表明，單倍不足LETM1單獨可能不足以引起癲癇發作，這可能是由其他候選基因的影響造成的[24］．

值得注意的是，複發的風險NSD2變異是50%，在谘詢受影響個人的家庭時必須考慮到這一點。

綜上所述，WHS全表型可能是由於定位到4p16.3區域的幾個致病基因的聯合單倍不足的累積效應造成的，這是一種相鄰基因綜合征，其表型根據缺失所涉及的特定基因略有不同[25］．

NSD2單倍體功能不足是一種獨特的個體，其臨床表現在一定程度上屬於WHS表型，但不足以對WHS作出結論性診斷。

當評估有類似WHS的圖像的兒童時，臨床醫生應該記住這種情況作為一種可能的鑒別診斷。

數據共享不適用於本文，因為本研究沒有生成和分析數據集。

WHS的:

Wolf-Hirschhorn綜合症

WHSC1：

沃爾夫-赫希霍恩綜合征候選基因1

NSD2：

核受體結合集結構域蛋白2

WHSC2：

Wolf-Hirschhorn綜合征候選基因2

WHSCR:

沃爾夫-赫希霍恩綜合征關鍵區域

NELFA：

負延伸係數複合體成員A

LETM1：

亮氨酸拉鏈/ ef手含跨膜

不適用。

一個也沒有。

從屬關係

1. 裏雅斯特大學，Piazzale Europa, 134127，裏雅斯特，意大利

   路易莎·科爾特拉佐·威爾和埃吉迪奧·巴比

2. 母嬰健康研究所- Burlo Garofolo IRCCS，裏雅斯特，意大利

   Irene Bruno & Egidio Barbi

3. 意大利帕維亞大學分子醫學係

   法比奧Sirchia

4. IRCCS蒙迪諾基金會，帕維亞，意大利

   法比奧Sirchia

貢獻

IB收集患者的臨床資料，FS進行基因分析，LCW起草稿件，EB編輯稿件。所有作者均認可最終版本的稿件，並對其內容負全部責任。

相應的作者

對應到路易莎Cortellazzo由．

倫理認可和同意參與

不適用。

同意出版

病人的監護人同意發表這篇文章。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格《自然》對出版的地圖和機構附屬關係中的管轄權要求保持中立。

開放獲取本文根據知識共享署名4.0國際許可協議授權，該協議允許以任何媒介或格式使用、共享、改編、分發和複製，隻要您適當地注明原作者和源代碼，提供知識共享許可協議的鏈接，並說明是否進行了修改。本文中的圖像或其他第三方材料均包含在本文的知識共享許可中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料不包含在文章的知識共享許可中，並且您的預期使用不被法定法規允許或超過允許的使用，您將需要直接從版權所有者獲得許可。如欲查閱本牌照副本，請瀏覽http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．知識共享公共領域轉讓豁免書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於本文提供的數據，除非在對數據的信用額度中另有說明。

再版和權限