一種罕見表型的pik3a相關過度生長:病例報告

背景

巨腦毛細血管畸形綜合征是一種罕見的PI3K-AKT-MTOR通路體細胞激活突變繼發的多重畸形綜合征。這被納入異質障礙組，現在被定義為“pik3a相關過度生長譜”。

案例展示

我們報道了一名22個月大的女性患者，在其外周血和組織活檢中提取DNA，檢測到一種罕見的PIK3CA基因嵌合表型。

結論

NGS是對受影響皮膚和過度生長的組織進行pro分子診斷的首選方法。廣泛的表型變異是建立在嵌合分布的基礎上的，實際上相同的突變可以引起不同的PIK3CA相關疾病。對PROS的臨床譜和分子基礎及其重疊的持續了解將有助於改進診斷、管理和新的治療策略。

一些過度生長條件是由胚胎發生期間PIK3CA/AKT/mTOR通路的合子後激活突變引起的，並導致由遺傳上不同的細胞群組成的花葉生物。這些疾病現在被定義為“pik3a相關過度生長譜”(PROS)，具有廣泛的表型變異[beplay3官方下载 ，beplay3官方下载 ］．在這一異質性組中包括許多已知的和正在出現的臨床實體，如纖維脂肪增生或過度生長(FAO)、半增生型多發性脂肪瘤病(HHML)、先天性脂肪瘤性過度生長、血管畸形、表皮痣、脊柱側彎/骨骼和脊柱(CLOVES)綜合征、纖維脂肪浸潤性脂肪瘤病以及相關的大腦瘤綜合征、大腦瘤-毛細血管畸形(MCAP或M-CM)、發育不良型大腦瘤(DMEG)、Klippel-Trenaunay綜合征(KTS)和一些大趾畸形[2，3.，beplay3官方下载 ］．表型過度生長譜的廣泛範圍及其重疊特征可以用胚胎發育過程中突變發生的時間，以及突變細胞的命運(組織特異性)，嵌合的百分比和潛在的等位基因異質性來解釋[beplay3官方下载 ］．在這裏，我們報告了一例意大利女性的PROS病例，其表現為一種罕見的表型，與PIK3CA基因的遺傳鑲嵌相關，該基因提取自外周血和組織活檢的DNA。

一名22個月大的女性在妊娠39周時因懷疑胎兒巨大而剖宮產出生。出生時體重4720g，體長54cm，枕額圍40.5 cm，診斷為髖關節發育不良。沒有神經係統疾病或發育遲緩的家族史。在圍產期期間，她因巨大兒和張力過低而住院。在出生後的第一周進行的腦磁共振成像(MRI)顯示有微多顱症。該患者還接受了物理運動療法來治療進化延遲、彌漫性關節鬆弛和膝關節不穩定。用鈍性牽開器治療髖關節發育不良。x線片顯示椎體部分發育不全，與腰椎水平的腫脹相對應。對2號染色體進行了父係中心反轉的核型分析。體格檢查發現關節過伸、下肢過度生長、II、III趾並指，為大頭畸形和張力過低。 Capillary malformations were visible all over the body. They appeared diffuse reticulated on the limbs and the back, and on the medial area of the face, involving the forehead and glabella, as a V-shaped stain, the upper eyelids, the nose, the filter and the lower lip. (Fig.beplay3官方下载 A-B)大腿後表麵可見雙側沿Blaschko線分布的線性色素減退斑。(無花果。beplay3官方下载 a - d)基於這些臨床症狀，我們懷疑PROS障礙，排除其他過度生長綜合征(如Sotos, Beckwith-Wiedemann。Pallister-Killian)。因此，我們選取PI3K/AKT/mTOR通路相關基因進行下一代測序，對提取自外周血和受累組織皮膚活檢的DNA進行分子分析。(無花果。beplay3官方下载 結果表明，PIK3CA基因中存在一個具有致病性的嵌合突變C . 344g > C，外周血DNA和組織活檢DNA中該突變等位基因的頻率分別為12%和15%。在蛋白質水平上，它決定了p.Arg115Pro變體。PIK3CA基因的變異之前曾被描述過[beplay3官方下载 ，beplay3官方下载 ］．穿孔活檢標本的組織學表現為小擴張毛細血管(CD31+、CD34 +、GLUT1-、D240-)，符合毛細血管畸形的臨床診斷。患者正在隨訪中，仍表現為大頭畸形、巨大兒和張力減退。因此，包括運動療法在內的多學科治療正在進行中。

全身都可見彌漫性網狀毛細血管畸形，在背部和麵部更為明顯，前額、上眼瞼、鼻子、濾嘴和下唇都有v形斑點(一個，B）

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雙側線性色素減退斑沿大腿後表麵Blaschko線分布(一個，B）;II、III趾並指(C，D）

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流程圖- PROS患者的臨床和分子評估

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PI3K/AKT/mTOR通路是細胞中最重要的信號通路之一[beplay3官方下载 ，beplay3官方下载 ］．這個大細胞信號軸的突變，最早在癌症中被發現，已被認為與大腦瘤和過度生長綜合征(MCAP, CLOVES, Klippel-Trenaunay或Proteus綜合征)或局部身體過度生長(大趾)有關[beplay3官方下载 ，8，9，beplay3官方下载 ］．這些疾病不同程度地伴有其他畸形，包括肌肉骨骼異常(脊柱側彎，骨骼過度生長)和血管和淋巴畸形，以及單個組織發育不良(表皮和其他類型的皮膚痣，脂肪增多症)[beplay3官方下载 ，beplay3官方下载 ］．由於這些由體細胞PIK3CA突變引起的疾病的表型變異，人們建議將所有這些臨床實體納入到傘期PROS中，並強調研究結果的光譜[beplay3官方下载 ］．事實上，患者的臨床表現是可變的，並且在PROS實體之間存在相當多的重疊[beplay3官方下载 ］．鑲嵌突變的發現對於確定正反向障礙的診斷非常有用。然而，一些突變似乎具有組織特異性分布，而另一些突變則更加多效性;因此，突變與表現和疾病嚴重程度的相關性很差[beplay3官方下载 ，beplay3官方下载 ，beplay3官方下载 ，beplay3官方下载 ］．根據Mirzaa等人提出的診斷標準，根據臨床和儀器檢查結果，我們將本例PROS診斷為MCAP [beplay3官方下载 ，beplay3官方下载 我們還得到了PIK3CA表型與PIK3CA致病突變p.Arg115Pro相關性的文獻報道的支持[beplay3官方下载 ］．尤其在我們的患者中發現PIK3CA基因的雜合子變異R115P最初報道於1例8歲女童，該女童孤立性大指，一隻手食指和中指腫大，其他手指正常，未見其他血管異常。這種新突變在馬賽克中被檢測到，隻在受影響的神經組織中存在，比例約為28%，但在血液DNA中不存在[beplay3官方下载 ］．隨後，在2例CLAPO綜合征患者中也報道了相同的變異，在受病組織的皮膚活檢中檢測到該突變，嵌合百分率為7.5 - 16%。在其中一名患者的血液樣本中，嵌合體中也發現了1.26%的突變[beplay3官方下载 ］．到目前為止，PIK3CA (R115P)在臨床表型更接近MCAP的患者中還沒有報道。該綜合征的特點是先天性或出生後早期的大腦室畸形，進行性腦室腫大導致腦積水，小腦扁桃體異位導致Chiari畸形，以及大腦皮層異常，特別是多小回[beplay3官方下载 ，beplay3官方下载 ］．MCAP還伴有其他特征，如皮膚血管畸形，主要是麵部毛細血管畸形和軀幹網狀毛細血管畸形;由並指、多指或兩者構成的數字異常;結締組織發育不良表現為關節活動過度;局部或節段體過度生長;張力減退，輕度至重度智力障礙[beplay3官方下载 ，beplay3官方下载 ］．然而，我們的病人表現出一種不常見的表型。事實上，除了MCAP最典型的特征外，我們還在她的下肢觀察到雙側色素減退的線性皮膚病變。Choi等人僅在一名韓國女性MCAP患者的臨床和神經影像學表現中描述過這一特征，但沒有經過基因研究證實[beplay3官方下载 ］．Mathew等人描述了一例糧農組織頸部出現blaschkoid色素減退的病例，該病例被發現與過度生長無關[beplay3官方下载 ］．

在文獻中，一些臨床報告描述了半腦癱和皮膚色素鑲嵌，最初所謂的伊藤黑素低下症。然後，Dobyns和Mirzaa將這種情況命名為大腦畸形-多小腦回-色素鑲嵌綜合征(MPPM) [beplay3官方下载 ，beplay3官方下载 ］．在這些病例中，沒有一例是由PIK3CA突變引起的，但同一PI3K/AKT/ MTOR通路內MTOR基因的鑲嵌突變與該綜合征相關[beplay3官方下载 ，beplay3官方下载 ］．與MTOR基因突變相關的皮膚表型對應於blaschko線性型皮膚三色，這是一種色素鑲嵌的形式，此前定義為“Ito黑素沉著症”，反映了與色素沉著和色素沉著條紋的關聯[beplay3官方下载 ，beplay3官方下载 ］．MCAP綜合征的診斷標準已經被許多臨床團體改變並報道，因此描述具有不同特征的新病例對豐富這些標準很重要[beplay3官方下载 ，beplay3官方下载 ］．PIK3CA, PIK3R2和AKT3基因的致病種係或合子後突變已經在大腦病和多腦回患者中被鑒定出來[beplay3官方下载 ］．我們在患者的血液和受影響的組織樣本中檢測到PIK3CA鑲嵌突變，該等位基因的突變頻率分別約為12%和15%。文獻資料顯示，血液和口腔樣本的診斷率和突變等位基因水平低於皮膚和其他受影響組織[beplay3官方下载 ］．因此，我們推薦受影響的皮膚和過度生長的組織作為pro分子診斷的主要樣本，血液樣本作為對照。在我們的案例中，NGS是PROS分子診斷的首選方法，因為它提供了更深入的測序覆蓋範圍，並允許檢測低水平鑲嵌[beplay3官方下载 ］．考慮到這些綜合征的鑲嵌性質和遺傳異質性，不僅在MCAP，而且在所有PROS中觀察到廣泛的表型變異並不令人驚訝。事實上，我們期望表型可能因鑲嵌分布而不同。此外，我們的患者提供了額外的證據，表明不同pik3ca相關節段過度生長實體之間的嚴格分類學區分不再適用。同樣的突變可以在PIK3CA相關疾病的極端表型中發現，從孤立的大指畸形，到CLOVE綜合征，再到MCAP(如我們的患者)，在組織病變中，在某些情況下，在血液中也有不同的百分比。我們的研究結果為影響PIK3CA的同一突變具有廣泛的表型多樣性，以及PIK3CA分子缺陷相關的臨床連續性提供了證據。持續了解PROS的臨床譜和分子基礎及其重疊將有助於改善診斷。特別是，我們需要進一步明確PIK3CA的種係和體細胞突變的表型譜，以便為改進管理和新的治療策略鋪平道路。

數據共享不適用於本文，因為在當前研究中沒有生成或分析數據集。

優點:

PIK3CA-related生長譜

糧農組織:

Fibroadipose增生

HHML:

多發性脂肪增多症

丁香:

先天性脂肪瘤過度生長，血管畸形，表皮痣，脊柱側彎/骨骼和脊柱綜合征

MCAP:

纖維脂肪浸潤性脂肪增多症和相關的大腦瘤綜合征，

M-CM:

Megalencephaly-Capillary畸形

DMEG:

發育異常的Megalencephaly

節:

Klippel-Trenaunay綜合症

核磁共振成像:

磁共振成像

CLAPO:

下唇毛細血管畸形，頭頸部淋巴畸形，不對稱，局部或全身性過度生長

不適用。

沒有資金來源支持這項工作。

1. Roberta Rotunno和Andrea Diociaiuti對這項工作做出了同樣的貢獻。

從屬關係

1. 班比諾皮膚病科Gesù兒童醫院，P.zza St. Onofrio 4,00165，意大利羅馬

   Roberta Rotunno, Andrea Diociaiuti, Claudia Carnevale和May El Hachem

2. VASCA和ERN-Skin歐洲參考中心，羅馬，意大利

   Roberta Rotunno, Andrea Diociaiuti, Claudia Carnevale和May El Hachem

3. 醫學遺傳學實驗室，“班比諾Gesù”兒童醫院，IRCCS，羅馬，意大利

   Elisa Pisaneschi

4. 醫學遺傳學單位，班比諾Gesù兒童醫院，IRCCS，羅馬，意大利

   Marialisa Dentici

貢獻

作者:r.r.、a.d.、e.p.、C.C.，M.D., M.EH make substantial contributions to conception and design and acquisition of data Authors participate in drafting the article or revising it critically for important intellectual content; and all authors give final approval of the version to be submitted and any revised version.

相應的作者

對應到羅伯塔Rotunno．

倫理認可和同意參與

不適用。

同意出版

我們獲得了發表我們手稿中描述的病例的同意。

發表本病例報告及相關圖片需獲得患者的書麵知情同意。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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