遺傳性神經病變易致壓性麻痹(HNPP):家族內表型變異和幼兒拒絕行走為表現症狀

背景

跛行和/或拒絕行走是兒科常見的症狀，有廣泛的不同的鑒別診斷。一種不尋常的病因，是遺傳性神經病變。

遺傳性神經病變易致壓性麻痹(HNPP)是一種複發性、偶發性脫髓鞘性神經病變，最常見的病因是17p11.2染色體缺失PMP22基因。

方法

我們對一個大家庭的多個受影響個體進行了染色體微陣列分析(CMA)，顯示了一係列與HNPP一致的表型特征。

結果

一名4.5歲男童因拒絕行走入院評估。包括脊柱MRI和骨骼掃描在內的初步調查未能得出結論性診斷。家族史提示常染色體顯性遺傳模式，故進行CMA研究，證實先證者有17p11.2缺失，符合HNPP。重要的是，在這個診斷之後，另外四個受影響的家庭成員被證明存在這種缺失。他們的可變表型特征，從產前診斷一個6個月大的兄弟姐妹，到複發感覺異常表現在生命的第四個十年，被討論。

結論

我們在此報告的家庭經驗表明，徹底的記憶缺失可以導致罕見的遺傳病因，預後良好，避免不必要的檢查，並強調了HNPP作為一種罕見的診斷跛行兒童的可能性。

跛行和/或拒絕行走是兒科常見的抱怨。鑒別診斷是多種多樣的，包括感染、炎症、創傷和腫瘤病因等。一種不尋常的病因，尤其是在兒科人群中，是一種遺傳性神經病變。

遺傳性神經病變易致壓性麻痹(HNPP)是一種反複發作的、偶發的脫髓鞘性神經病變，特征為急性發作的非疼痛的局灶性感覺和運動神經病變在單一神經。腓神經和尺神經是最常受累的神經[1］．多年至數十年的壓迫或輕微壓迫以及創傷是這些症狀的主要誘因[2］．海地人民警察可能會在幾年到幾十年的時間裏經曆一個懶惰的過程。

HNPP是一種常染色體顯性疾病，80%的患者存在17p11.2染色體缺失，包括周圍髓鞘蛋白22 (PMP22)基因。PMP22蛋白是由雪旺細胞產生的，雪旺細胞負責產生髓磷脂。雖然它的確切作用還有待闡明，但有證據表明PMP22在髓鞘的組成和活性中起著重要作用[3.］．致病性變異或拷貝數變異PMP22是最常見的遺傳性神經病變——1A型夏科特瑪麗牙。後者被認為是由17p11.2包含的重複引起的PMP22［4］．

HNPP表型通常在生命的第2或第3個十年出現，然而其年齡範圍從嬰兒期到成年期不等[1］．表型表現也是多樣化的，許多人仍然無症狀。

對於複發性局灶性壓迫性神經病變和家族病史符合常染色體顯性遺傳的患者，應懷疑這種診斷的可能性。其他支持性檢查結果可顯示既往神經麻痹(如局灶性衰弱、萎縮或感覺喪失)、彌漫性肌腱反射減弱和輕至中度高足弓足畸形[2］．最終診斷是通過基因分析實現的。治療主要是支持性的，重點是減少危險因素和觸發因素，如長時間盤腿坐，長時間依靠肘部或快速減肥。

總體而言，HNPP預後良好。完全康複預計需要幾天到幾個月的時間，但在一小部分病例中可能會有不完全的解決，然而，持續的症狀很少嚴重。

在此，我們報告了童年早期HNPP拒絕行走的不尋常表現，並討論了從這一罕見的臨床場景中獲得的見解，導致在這個大家庭中至少有5個受影響的個體，顯示了極端可變的表型。

病人招聘

對III:4、II:3和III:1患者進行了評估，並在兒童遺傳學診所、罕見病研究所、edmund和Lily Safra兒童醫院、Sheba醫療中心接受了遺傳谘詢，這是他們臨床評估的一部分。

染色體微陣列分析(CMA)

使用陣列比較基因組雜交(CGH) V8.1和V7.6定製設計的寡核苷酸陣列(BCM (Baylor College of Medicine)，由安捷倫科技公司(Santa Clara, CA)生產)分析患者的血液樣本。CMA是根據製造商的說明進行的。陣列CGH過程、數據分析和報告已經在前麵描述過[5，6］．

臨床表現

患者III: 4

先證者為一名健康的4歲男童，因雙側非特異性腿痛2周就診於兒科。一周前，他有幾天沒有其他體征或症狀的高熱。在入院前三天，他開始抱怨非特異性腿痛，並惡化到拒絕走路的程度。由於其初級兒科醫生在初步調查中發現血清c反應蛋白(CRP)升高，他被轉至我院做進一步檢查。

入院時，他的身體檢查被認為是正常的，沒有關節炎、水腫或四肢活動範圍受限的跡象。此外，盡管他拒絕行走，但全麵的神經係統檢查並無明顯效果。隨後的實驗室研究顯示全血計數(CBC)和化學正常，CRP升高，血液塗片正常，血培養結果陰性，血清免疫球蛋白和補體水平正常。患者完成的左腿x光片顯示正常，骨掃描顯示其左腳出現非特異性吸收下降。因此，他接受了非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療，臨床改善，他開始行走，血清CRP恢複正常。病人出院回家了。

出院1周，患者回骨科門診隨訪檢查，表現為左腳無力，跟腱反射消失，感覺障礙。他重新住進了兒科。他的實驗室檢查結果正常，腰骶核磁共振成像(MRI)也被認為正常。

詳細的家族史記錄顯示，患者的父親和他的父母叔叔都報告了他們的手掌反複發作的感覺異常和感覺喪失(圖。1)．進一步的家庭調查顯示，該患者據稱健康的6個月大的妹妹(患者III:5)接受產前染色體微陣列分析(CMA)檢測，在17p11.2中有一個基因缺失，包括PMP22遺傳性神經病變易發生壓性麻痹綜合征(HNPP)。這一發現對先證者及其父親、叔叔和堂兄的HNPP進行了工作診斷。

病人II: 3

據報道，先證者51歲的父親叔叔直到30歲左右才出現無症狀，當時他開始出現麻木、失去感覺和對這隻手臂和手的控製，這將使他從睡夢中驚醒。最初，這些症狀會在10-15分鍾內消失，是他幾年前發生的一次機動車事故造成的。雖然這些症狀最終得到解決，但他抱怨長時間坐著後(如上廁所)，雙腿麻木，隨後經常跛行或腳拖拽。盤腿坐也會引發類似的症狀。他之前接受了廣泛的骨科和神經學檢查，但未能得到診斷。

病人II: 4

先證者41歲的父親報告說，由於壓力，他的手指反複出現麻木和失去知覺，據報道其他方麵是健康的。

患者III: 1

先證者的18歲男性表親，據報告直到17.5歲時才無症狀，當時他開始經曆由長時間站立引發的雙足(左多右)反複發作的燒灼感。痛苦的感覺異常使他無法享受籃球運動員的愛好。神經學研究正在進行中，包括肌電圖(EMG)，據報道與雙足雙側感覺運動多發性神經病變一致。

染色體微陣列分析(CMA)

對所有有症狀的家族成員(Proband III:7，以及II:3, II:4, III:3)進行CMA，確認17p11.2缺失[arr: 17p12(14,100,11-15,422,557) × 1]，以完全分離該家族的表型。值得注意的是，先證者的祖父(II:3和II:4的父親)在50歲時死於肝髒惡性腫瘤，因此無法進行CMA。

在對家庭中受影響的個人進行HNPP的細胞遺傳學診斷後，不僅對先證者，而且對其父親、叔叔和堂兄都避免了進一步不必要的檢查。此外，還提供了全麵的遺傳谘詢。先證者在出院幾個月後症狀完全消失。

跛足兒童的鑒別診斷非常廣泛和多樣，涉及多種病因和係統，包括感染、炎症、創傷和腫瘤，以及其他不常見的病因[7］．在這些疾病中，單神經病變和多神經病變包括遺傳性和獲得性疾病的一個亞群，它們經常重疊，最初可能在臨床體征和症狀方麵難以區分。獲得性疾病可能包括壓迫性神經病變、慢性炎症性脫髓鞘性多神經病變(CIDP)和Guillain-Barré綜合征[8),等等。遺傳性病因包括腓骨肌萎縮症和其他遺傳性多神經病變[9]，然而，在常見的兒科跛行患兒表現中，這些可能常常被忽視。

據估計，遺傳性神經病變伴壓性麻痹(HNPP)的患病率為7 - 16:10萬人[10，使其成為一種罕見的實體。然而，作為壓縮性神經病變的鑒別診斷的一部分，它被兒科和成人神經學家廣泛熟悉。本文報道的家族，尤其是先證者的表型表現，突出了臨床醫生可能遇到這類患者的幾點見解。

HNPP家族的一個特征是家族內表型變異，這與之前的報道一致[11，12，13］．這包括症狀出現的年齡和表型表達的性質的可變性，範圍從無症狀的6個月大的兄弟姐妹的產前診斷，到4歲的先證者的早期兒童發病，以及他的父親和叔叔在生命的第40年不同的壓迫引發的神經病變。此外，無數可能的臨床表現，包括單和多神經病變，上肢和下肢受累，強調。這些因素與家族病史相結合，符合常染色體顯性遺傳模式，是診斷的關鍵線索。

雖然HNPP的症狀一般在生命的第二個或第三個十年開始出現，但它可以發生在任何年齡，而且隨著分子研究的日益增多，早發病例更常被報道。在迄今為止最大的兒童發病係列病例中(n= 12)， christian等人注意到腓神經麻痹是最常見的表現(42%)，其次是臂叢神經麻痹(24%)[14］．他們建議，任何不明原因的單一神經病變或多局神經病變的兒童應提出臨床懷疑HNPP。在這種情況下，先證者在5歲之前出現的事實並不罕見，這進一步說明了他們的觀點，即早期和及時的診斷不僅可以促進適當的遺傳谘詢，而且還可以影響臨床管理和防止不必要的檢查。

此外，在對一個常見依從性患兒的住院評估中，對遺傳病因的診斷帶來了本文所報告的家庭的幾個臨床意義，遠遠超出了先證者的評估和管理過程。首先，它允許醫療團隊重新評估，並放棄不必要的測試和程序。其次，它能夠及時診斷家庭中多個受影響的個體，至少跨越兩代人和廣泛的年齡範圍，並影響他們的醫療調查過程，在某些情況下，這是長期和持續的診斷過程，涉及多學科專業。最後，家庭中的父母、兄弟姐妹和其他風險個體能夠得到準確的遺傳谘詢。

我們在此報告的多重家庭的經驗，強調了兒科的常見表現(“跛行兒童”)如何可能導致遺傳病因，以及兒科住院患者的細胞遺傳學診斷如何可能導致數代人的眾多額外受影響的家庭成員。

本研究中使用的數據集可根據需要從通訊作者處獲得。

加拿大廣播公司:

完整的血細胞計數

全息:

比較基因組雜交

CMA:

染色體微陣列分析

c反應蛋白:

c反應蛋白

肌電圖:

肌電描記術

HNPP:

有壓迫性麻痹傾向的遺傳性神經病

核磁共振成像:

磁共振成像

非甾體抗炎藥:

非甾體抗炎藥

PMP22:

外周髓磷脂蛋白22

作者感謝患者及其家屬的友好合作和支持。

這項研究沒有獲得資金。

作者和聯係

1. 以色列特爾哈肖默52621號謝巴醫療中心，埃德蒙和莉莉薩弗拉兒童醫院兒科B部

   Shani Karklinsky, Shir Kugler, Irit Tirosh, Asaf Vivante和Ben Pode-Shakked

2. 特拉維夫大學薩克勒醫學院，特拉維夫，以色列

   Shani Karklinsky, Shir Kugler, Omer Bar-Yosef, Andreea Nissenkorn, Anat Grossman-Jonish, Irit Tirosh, Asaf Vivante和Ben Pode-Shakked

3. 以色列特爾哈肖默，謝巴醫療中心，埃德蒙和莉莉薩弗拉兒童醫院，兒科神經內科

   歐瑪·巴·優素福和安德裏亞·尼森科恩

4. Talpiot醫療領導計劃，示巴醫療中心，特爾-哈肖默，以色列

   Omer Bar-Yosef, Asaf Vivante和Ben Pode-Shakked

5. 罕見疾病中心-瑪根，沃爾夫森醫療中心，霍倫，以色列

   Andreea Nissenkorn

6. Danek Gertner人類遺傳學研究所，示巴醫學中心，Tel-Hashomer，以色列

   阿娜特Grossman-Jonish

7. 以色列特爾哈肖默謝巴醫療中心，埃德蒙和莉莉薩弗拉兒童醫院兒科風濕病科

   精神Tirosh

8. 以色列特爾哈肖默謝巴醫療中心，埃德蒙和莉莉薩弗拉兒童醫院兒科腎病科

   Asaf Vivante

貢獻

S.Ka。和B.P.S.發起了這項研究，他們參與了病人護理、管理、數據分析和解釋，以及撰寫手稿的初稿和定稿。S.Ku。，O.B.-Y., A.N., I.T. and A.V. were involved in patient care and curation of data. A.G.-J. contributed to analysis and interpretation of CMA testing. All authors critically read and approved the final manuscript.

相應的作者

對應到本Pode-Shakked．

倫理認可和同意參與

這項研究是根據《赫爾辛基宣言》的原則進行的。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明不存在利益衝突。

出版商的注意

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