意大利首次使用自動顱麵格式塔分析一組有多種異常綜合征的兒童患者

背景

在本研究中，我們使用由Face2Gene (FDNA Inc.， MA, USA)提供支持的新型深度格式塔技術，根據眾所周知的多種異常綜合征的麵部格式塔建議正確診斷。本研究僅考慮具有分子特征的兒童患者。

對象和方法

使用Face2Gene CLINIC應用程序(vs.19.1.3)分析了受幾種分子證實顱麵綜合征(14種單基因疾病和5種染色體疾病)影響的患者的共19張二維(2D)圖像，並在主要參與機構進行了評估。根據臨床評價的數量，將患者分為兩個主要分析組(A、B)。具體而言，A組為多次評估的患者，B組為單次臨床評估的受試者。該算法的可靠性是根據其識別正確診斷的能力來衡量的，即僅基於上傳的圖像，而不基於任何其他臨床發現或HPO術語，在前10和前30匹配中識別出前1匹配的正確診斷。失敗由top-0匹配表示。

結果

A組和B組確診率分別為100%(8/8)和81%(9/11)，全局誤診率為16%(3/19)。

結論

經測試的工具結果是有用的識別麵部格式塔的異質組綜合征障礙。

這項研究說明了意大利在下一代表現型技術方麵的第一個經驗，繼先前的工作並提供了額外的觀察。

在臨床環境中，經常可以診斷出多種異常綜合征。它們的特征可以是各種先天性缺陷(心髒、泌尿生殖係統、中樞神經係統和骨骼畸形)和顱麵異常，這些異常可能表現出獨特的、指導臨床診斷的，有時也可能是微妙的或非特異性的。臨床流程圖可用於驅動綜合征患者的診斷過程[1］．然而，最近在Face2Gene公司(FDNA Inc.， Boston, MA, USA;https://www.face2gene.com)，由deep格式塔算法提供支持。該工具分析患者的二維(2D)麵部圖像，並自動闡述具有相似形態的綜合征的優先列表。此外，該工具計算以HPO(人類表型本體)術語形式標注的臨床結果，並將這些結果添加到deep格式塔算法獲得的結果中。

我們對具有不同綜合征和分子診斷的兒科患者的選定隊列進行了這項技術的實驗，代表了來自單一意大利臨床中心的第一個研究。

2019年至2020年，第一作者(GP)在主要參與機構(羅馬聖卡米洛-福拉尼尼醫院醫學遺傳學)評估了19名患有多重異常綜合征的兒童患者的臨床畫像，並在Face2Gene上進行了評估。該研究隻招募了i)經分子診斷確診的患者ii)可獲得良好麵部照片記錄的患者iii)受綜合征影響的患者，該平台可提供經過驗證的麵部模型。選擇方法主要受以下因素的影響:並非所有綜合征患者都有分子診斷，或被拒絕同意獲取攝影材料，或圖像質量較差，這些因素導致不適合該工具進行麵部分析，此外，在被測試係統中存在驗證過的麵部模型。此外，必須考慮到並非隻有兒科患者接受臨床遺傳學服務，這解釋了目前研究中包括的受試者數量不是那麼廣泛的原因。

研究的重點是兒童的年齡，因為早期正確的診斷對患者的臨床和治療管理具有重要意義。

研究隊列由白種人的兒童個體(3個月-14歲)組成。被研究的患者有單基因疾病(14例)和染色體畸變(5例)，包括結構異常。兩名受試者是兄弟姐妹。所有診斷均列於表中1．由於畸形會隨著時間的推移而變化，根據評估的次數，患者被分為兩組:A組(8人)，在不同年齡進行了兩次評估;B組(11人)，進行了一次評估。獲得使用圖像的知情同意。所有2D照片均匿名上傳到Face2Gene CLINIC應用程序中進行分析(vs.19.1.3)。為每個患者自動計算的綜合征情況(30個綜合征)被分為4個子集(top-1匹配、top-10匹配、top-30匹配和top-0匹配)。第一個子集包含最接近匹配的綜合征(在A組的兩個評估中)。這些已被工具提出作為最可能的綜合征證實臨床和分子發現。第二和第三個子集分別包括在前10或前30匹配中建議的條件(在A組的兩個評估中)。第四個子集(top-0匹配)表示診斷綜合征的失敗。研究方法如圖所示。1一個。

一個圖示本研究的主要結構B使用深度格式塔技術(臨床應用)的熱圖功能對一些考慮的條件的麵部分析結果:從上到下bardt - biedl 1綜合征，Koolen de-Vries綜合征和Coffin-Lowry綜合征。紅色代表麵部區域重疊最多

全尺寸圖像

A組中，87.5%(7/8)為top-1匹配，37.5%(3/8)為top-10匹配，0%(0 / 30)為top-0匹配，12.5%(1/8)為top-0匹配1)．B組準確診斷為前1匹配和前10匹配的病例分別為72%(8/11)和9% (1/11);工具未能正確識別麵部完形的比例為18% (top-0匹配率為2/11)。在前30位匹配者中未發現任何綜合征(表1)．

在本研究中，通過Face2Gene套件的臨床應用分析了在單一意大利臨床環境中評估的具有各種綜合征性障礙的小係列患者。這是一種最新的計算機輔助麵部分析工具，可用於確認綜合征的臨床懷疑，特別是如果其特征是獨特的畸形相，或幫助解決診斷情況下的微妙和難以識別的顱麵異常。它通過將患者的照片轉換為非識別的數學麵部描述符，自動構建針對患者的計算分類器(綜合征格式塔)。將患者的麵部描述符與算法之前訓練過的綜合征格式塔進行比較，根據形態學相似性(格式塔得分)獲得重疊綜合征的優先列表。通過深度格式塔技術識別麵部表現型的方法最近得到了說明[2］．

之前發表的研究已經在其他單一臨床中心對該工具的效率進行了實驗，盡管采用了不同的方法。三島等人(2019)[3.]，分析了日本不同年齡的遺傳綜合征患者的麵部格式塔，得出結論，該工具在被檢查人群中提示候選綜合征是有用的。Zarate等人(2019)[4]進行了後續研究，得出的結論是，結合兩項研究的數據顯示，在常規臨床環境中，僅基於麵部分析驗證麵部模型的情況下，前10名的敏感性為86.6%(52/60)。之後，其他作者在常規臨床環境中測試了該工具，也在亞洲人後裔中進行了測試，顯示了該工具完全基於麵部分析的可靠性[5，6］．

本研究包括孟德爾疾病和染色體疾病。被測工具能夠識別所有A組病例的診斷綜合征(100%，8/8)。就生物學原因和表型表現而言，這一組包括顱麵綜合征的異質性樣本(表1)．A組包括常染色體隱性小頭畸形1型(MCPH1, mim# 251200)，一種罕見的顱麵畸形綜合征，經過時間評估。對於該病例，該工具識別出典型的麵部異常，表明正確的診斷為4歲時的前1匹配，在新生兒年齡時的前10匹配，表明隨著年齡增長顱麵外觀更明顯。相反，1例染色體9p缺失綜合征(單體9p, mim# 158170)患者在9歲(前10匹配)時被正確診斷，而在更大的年齡(12歲，前0匹配)時未被正確診斷。對於B組，81%的病例在全球範圍內獲得了正確診斷。未得到建議診斷的情況為Hartsfield綜合征(HRTFDS, mim# 615456)，這是一種非常罕見的畸形情況，伴有前腦無裂、外指畸形和唇裂齶，以及Kleefstra綜合征1 (KLEFS1, mim# 610253)。我們的HRTFDS患者沒有唇裂齶，但顯示出耳朵畸形，這不是特定於這一唯一的情況，與其他疾病有關。患有KLEFS1的女孩具有非典型顱麵特征，這可能與涉及9q34.3關鍵區域的小微缺失的其他基因有關。這指出了發現非典型表型的可能性，因此臨床醫生的經驗對鑒別是至關重要的。

有趣的是，在本研究中，我們分析了幾種染色質紊亂，如Coffin-Lowry (CLS, MIM#303600)(圖5)。1B)， Coffin-Siris 1 (CSS1, mim# 135900)， Koolen de-Vries (KdVS, mim# 610443)，(圖2)1B)、白-薩頓綜合征(WHSUS, mim# 616364)、歌舞伎綜合征(KABUK1, mim# 147920)、Kleefstra 1綜合征(KLEFS1, mim# 610253)和KBG綜合征(KBGS, mim# 148050)，其特征是相似的麵部完形。所有這些症狀即使在不同年齡拍攝的圖像中也被認為是排名最高的綜合征。這突出了這些單一病症的相似顱麵輪廓係統的區別。

該研究是首次在意大利一個臨床中心招募的受多種異常綜合征影響的兒童患者隊列中進行的深度格式塔研究。我們使用這個工具對分子確認的個體，一些在不同的年齡(組A)。

有趣的是，在不同年齡評估的幾種染色質疾病(37%，7/19/20)被包括在內。該技術對這些疾病的診斷準確率為80%(8/10)。

根據該領域最近的一項研究，所獲得的結果表明，深度格式塔技術可以很好地支持在兒科臨床環境中識別畸形綜合征的麵部格式塔[7］．

本稿件的所有資料均可根據合理要求從通訊作者處獲得。

2 d:

二維

MCPH1:

常染色體隱性小頭畸形1型

KLEFS1:

Kleefstra綜合征1

CLS:

Coffin-Lowry綜合症

CSS1中:

Coffin-Siris綜合征1

KdVS:

Koolen de vries綜合症

WHSUS:

White-Sutton綜合症

KABUK1:

歌舞伎綜合征1

KBGS:

KBG綜合症

作者感謝Nicole Fleischer (FDNA公司，Boston, MA, USA)在這項研究中的幫助。

這項研究沒有獲得資助。

作者和聯係

1. 醫學遺傳學，Sapienza大學分子醫學係，San Camillo-Forlanini醫院，Circonvallazione Gianicolense 87,00152，意大利羅馬

   Giulia Pascolini & Paola Grammatico

2. 意大利羅馬聖卡米洛-福拉尼尼醫院婦幼部兒科

   毛羅·Calvani

貢獻

GP進行臨床遺傳學評估和臨床診斷，研究構思並撰寫稿件，MC進行兒科評估並參與撰寫稿件，PG對稿件進行修改並最終批準。所有作者都同意提交的最終稿件。

相應的作者

對應到會Pascolini．

倫理批準和同意參與

這項研究是根據《赫爾辛基宣言》進行的，並得到了羅馬聖卡米洛-福拉尼尼醫院內部審查委員會的批準(委員會的參考編號不詳)。為研究目的，獲得患者父母的書麵知情同意。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們在這項工作中沒有利益衝突。

出版商的注意

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