一個新穎的中國家庭不同的AHO表型玲娜誤讀變體:一個案例報告

背景

奧爾布賴特的遺傳性骨營養不良症(AHO)是一種遺傳性疾病，是由一種失活的變異引起的玲娜基因。AHO似乎與偽性甲狀旁腺功能減退症1a (PHP1a)相關玲娜基因為母係遺傳，或為父係遺傳時為偽假性甲狀旁腺功能減退症(PPHP)。我們描述了兩個病人的臨床和生化特征，一個男孩和他的母親與一個新的雜合錯義變異玲娜基因。

案例展示

患兒表現為典型的AHO表型(早發型肥胖、圓臉、短頸、第五掌骨縮短、發育遲緩，但無矮小和皮下鈣化)，PTH、TSH、ACTH等多種激素抵抗，右側基底神經節輕度鈣化。母親僅表現為短指、身材矮小，無激素抵抗等AHO征象。全外顯子組測序在該子及其母親的13外顯子中發現了一個新的雜合錯義變體(p. Val375Leu)玲娜基因。兒子確診為PHP-1a，母親確診為PPHP。

結論

這項研究進一步擴展了已知的範圍玲娜致病變異，也證明了由於一個新的異質表型的AHO玲娜致病變種。

奧爾布賴特氏遺傳性骨營養不良症(AHO)是一種常染色體顯性綜合征，以肥胖、身材矮小、圓臉、短指畸形、異位骨化和認知障礙為特征，由致病性變異體功能喪失引起玲娜基因(1］．玲娜基因編碼刺激性G蛋白α-亞基(G_年代α)，幾乎在所有細胞中都有表達。但在一些特定的激素靶組織，如腎小管近端、垂體、甲狀腺和性腺，G_年代α主要由母係等位基因表達[2］．G_年代α偶聯許多激素受體，並催化ATP轉化為第二信使cAMP。因此,滅活玲娜來自母係等位基因的致病性變異導致G_年代α表達，表現為末端器官對多種激素(主要是甲狀旁腺激素和促甲狀腺激素)的抵抗，導致低鈣血症、高磷血症、甲狀旁腺激素水平升高和甲狀腺功能減退[3.］．

伴有終端器官對激素抵抗的AHO被稱為偽性甲狀旁腺功能減退症1a型(PHP1a)，而生化特征正常的AHO被稱為偽偽性甲狀旁腺功能減退症(PPHP) [4］．AHO表型是由單倍型不足引起的玲娜PHP1a或PPHP患者的基因[5］．PHP1a是最常見的變異，由母係遺傳的功能喪失致病性變異引起玲娜相反，PPHP是由功能缺失的致病變異在父係遺傳引起的玲娜基因(6］．

在這裏，我們報告了一個9個月大的男性和他的母親，他們都共享一個新的致病變異的外顯子13玲娜基因。確診兒子為PHP1a，母親為PPHP。然而，他們的AHO表型差異很大。

先證者33歲出生^{+ 4}周體重1.8公斤。21天時，多普勒超聲顯示甲狀腺功能正常，診斷為原發性甲狀腺功能減退(表2)1)，給予小劑量左旋甲狀腺素(3 μg/kg)治療。8個月大時，因感染性休克和嚴重肺炎在當地醫院住院3周多。家族史顯示，他的母親身材矮小(150cm, P3)，他的父親、妹妹和祖父母都正常。

9月齡體檢，體重15.6 kg (> 3 SD)，身高73 cm(約P50)。先證者的權重-長度z分數曲線如圖所示。1A，長度-年齡z分數曲線如圖所示。1B.圓臉，短頸，短指，運動發育延遲3個月。當時他沒有皮下鈣化或café-au-lait斑點。他母親的身體檢查顯示，除了她身材矮小，短指(圖。1C).她沒有畸形或肥胖(BMI 21.7 kg/m²)．

先證者和他母親的臨床表型。一個先證者按中國兒童標準的體重-身高z得分曲線。紅色代表先證者的體重加速增加。B先證者按中國兒童標準的身高-年齡z分數曲線。C先證者母親的短指。D先證者頭顱計算機斷層掃描顯示右側灶性基底節區鈣化(箭頭)。E手部x光片顯示先證者右手第五掌骨縮短(箭頭)。

全尺寸圖像

實驗室檢查顯示低鈣血症，正常的血清磷酸鹽，和升高的血清甲狀旁腺素(表1)．甲狀腺功能顯示FT4正常，FT3低，TSH升高(表2)1)．抗甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體陰性。ACTH升高和皮質醇正常(表1)．血漿腎素活性、血清醛固酮水平、血清銨、血清乳酸、血脂、血清鈉、血清鉀、肝腎功能正常。常規g帶核型正常(46,XY)。顱腦計算機斷層掃描發現右側基底神經節輕度異位鈣化(圖。1D).手x線顯示右手第五掌骨縮短(圖。1E).對他母親的進一步檢測顯示血清鈣、磷酸鹽和甲狀旁腺激素水平正常。

病人被懷疑患有遺傳性內分泌疾病。因此，我們進行了全外顯子組測序(WES)來確定遺傳原因。的雜合變異玲娜先證者身上有基因。它是外顯子13 (c.1123G > T)中的一個錯義變體，產生氨基酸轉換(p.Val375Leu)，這沒有包括在gnomAD和HGMD數據庫中。據我們所知，這種變異以前沒有報道過。所確定的玲娜使用Sanger測序對家族成員中的變異進行了研究。2f)。結果表明，該錯義變體遺傳自患者母親，但在患者外祖父母中不存在，因此，該錯義變體在患者母親中為“de novo”。家族譜係如圖所示。2G.測序後，對Val375Leu變體的功能預測顯示了對該基因的有害影響玲娜由polyphen2產生的蛋白質(可能具有破壞性;得分，1)，證明(有害的;得分，-2.87)，SIFT(破壞性;得分，0.001)，突變品嚐師(致病;根據ACMG標準和指南(2015)，該變異被歸為可能致病性(PM1 + PM2 + PM6 + PP3)。

小說《從頭開始》”致病性變異玲娜基因在家族中被確認。外顯子13的測序分析顯示，先發者(一個)和他的母親(E)．他父親身上沒有這種變異(C)，妹妹(D)，奶奶(B)和祖父(F)．家族的譜係顯示了該疾病的傳播玲娜變體(G）

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根據典型的AHO表型、實驗室和影像學檢查結果，先證者被診斷為PHP1a。然後開始補鈣和骨化三醇。為了進一步支持PHP1a的診斷，甲基化狀態玲娜MLPA法檢測基因，無玲娜先證者檢測到甲基化改變。

PHP1a是一種主要由母係遺傳的雜合失活分子缺陷引起的臨床實體玲娜基因，導致G蛋白偶聯受體(GPCR)信號通路受損[7］．在這裏，我們報告了一名中國男孩，臨床特征為AHO(早發型肥胖，圓臉，短頸，第五掌骨縮短，發育遲緩，但沒有身材矮小和皮下鈣化)，對甲狀旁腺激素，TSH和ACTH耐藥。染色體13外顯子中一種新的雜合錯義變體玲娜通過WES和Sanger測序，先證者從他的母親那裏遺傳了該變異，因為它在她的父母身上不存在，所以是“從頭開始的”。

hp - ia與PPHP不同的表型是G_年代α在特定激素靶組織中由母體等位基因優先表達，因此活躍母體等位基因的致病變異導致嚴重的G_年代α缺失，而相對不活躍的父係等位基因上的相同變異對G_年代α表達[5］．先證者被診斷為PHP1a，而他攜帶相同突變的母親被診斷為PPHP，因為她有部分的AHO表型(身材矮小和短指)，沒有激素抵抗。因此，我們假設她是新生的玲娜變異的父係等位基因。

Cho等人。[8]報道了一名PHP1a女孩遺傳了一種雜合錯義變體玲娜她從母親那裏遺傳了PPHP基因，據報道兩人都很肥胖。傳統上，ho中PHP1a和PPHP的肥胖被認為是相似的。然而，在這份報告中，先證者在出生後的前7個月體重加速增加，導致嚴重肥胖。先證者母親的AHO臨床特征為身材矮小，無肥胖。動物研究表明，當突變玲娜等位基因為母係起源，肥胖通常存在，而且往往嚴重，但當突變等位基因為父係起源時，肥胖不常見[9］．臨床研究還表明，ho表型中的肥胖在PHP1a中明顯比在PPHP中更常見[5］．PHP1a的早發性肥胖，而PPHP的早發性肥胖可能是由G_年代α標記在下丘腦的室旁核[10，自母性G_年代α變體損害G_年代α偶聯黑素皮質素4受體(MC4R)信號通路，中的致病變異體是早發型肥胖的常見遺傳原因[7］．

身材矮小被認為是PHP1a中AHO表型最常見的特征之一。但在我們家，先證者身材正常，而他的母親卻很矮。PHP1a生長減慢的發病機製最初被認為是由於GHRH抗性引起的GH缺乏[11］．然而，一項研究表明，在10名患有PHP1a且失活的兒童隊列中玲娜在gh缺乏和gh充足受試者之間，身高和生長速度沒有顯著差異[12］．小兒身高的臨床變異性玲娜失活變異可能由Gsα對GPCR信號通路的影響來解釋。自玲娜失活變異體損害MC4R信號，即使抑製GH釋放，MC4R缺陷也會導致生長加速[13］．因此，MC4R信號通路受損可能抵消了兒童早期生長激素部分缺乏對生長發育的負麵影響，而在12 - 18歲之間，最終身高的降低是青春期生長突增減少的結果，這是由於Gsα表達的減少損害了GHRH受體信號。

異位骨化已被描述為AHO表型的一部分[6]，出現在PHP1a或PPHP患者中。已知PHP1a和PPHP中皮下骨化的發生率大致相同[14］．由於相同的雜合插入變異玲娜基因，攜帶PHP1a基因的母親及攜帶PHP1a基因的女兒均出現腦鈣化[15］．而本研究中先證者表現為輕度腦內鈣化，其母親無異位骨化。異位骨化的家族內差異與之相同玲娜基因致病性變異進一步證明了AHO變量。

據我們所知，在PHP1a和PPHP之間沒有不同的ho表型引起相同的病例玲娜在同一家族成員中報告了致病性變異。綜上所述，我們報告了一名患有PHP1a的中國男嬰和他的母親患有PPHP，在他們身上出現了一種新的誤讀玲娜發現致病變異，但其AHO表型差異較大。本病例的變異在文獻中尚未報道，並進一步擴大了由於一種新的AHO異質表型玲娜致病變種。

不適用。

PHP:

Pseudohypoparathyroidism

PPHP:

偽PHP

哦:

奧爾布賴特的遺傳性骨營養不良症

Gsα:

刺激性g蛋白α亞基

韋斯:

Whole-exome測序

GPCR:

G蛋白偶聯受體

中的:

黑素皮質素4受體

我們要感謝患者的父母和他們的家人參與了這項研究。

本工作由福建醫科大學啟動基金(2019QH1145)和福建省自然科學基金(2020J05273)資助。

作者及隸屬關係

1. 福建省婦幼保健院內分泌與先天性代謝疾病科，福州，350000

   周青，劉輝

2. 醫學遺傳診療中心，福建省產前診斷與出生缺陷重點實驗室，福建省婦幼保健院，福州

   本梁

3. 福建醫科大學婦產科兒科臨床醫學院，福建兒童醫院內分泌與先天性代謝疾病科，福州，中國

   Qing-Xian傅

4. 浙江大學醫學院附屬兒童醫院內分泌科，浙江杭州，310000

   Chao-Chun鄒

貢獻

ZQ撰寫主要稿件文本，LB進行分子遺傳學實驗研究，FQX準備臨床和影像學資料。LH和ZCC對稿件文本進行了審閱和修改。所有作者均已閱讀並批準最終稿。

相應的作者

對應到回族劉或Chao-Chun鄒．

倫理批準並同意參與

所有研究程序均經福建省婦兒醫院倫理委員會批準。

發表同意書

獲得患者父母的書麵知情同意，並告知患者父母並同意發表其照片。

相互競爭的利益

作者聲明沒有利益競爭。

出版商的注意

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