一個意大利家庭的5型遠端關節攣縮是由於常染色體顯性的功能獲得性突變PIEZO2基因

背景

多發性先天性關節攣縮(AMC)是一組臨床和病因不一致的情況，其特征是產前發作攣縮影響兩個或多個關節。其發病率約為1 / 3000活產。AMC可分為肌增生、遠端關節攣縮和綜合征性關節攣縮。遠端關節攣縮(DA)主要影響手和腳。根據臨床表現、基因突變和遺傳模式的不同，目前可分為DA1、DA2A/B、DA3-10十餘種亞型。其中，僅有少數DA5患者報道。它與功能獲得的致病性變異有關PIEZO2一種編碼將機械刺激轉化為生物信號所必需的離子通道的基因，對關節、神經肌肉和呼吸係統的發育至關重要。主要臨床特征包括多處遠端攣縮、身材矮小、上瞼下垂、眼肌麻痹，在某些情況下，限製性肺疾病。

案例展示

在此，我們報道一個帶有DA5的意大利四代家庭。我們的第一個先證者是一個新生兒，產前懷疑AMC。出生時，臨床表現與DA診斷一致。母親的家族史呈陽性身材矮小,眼麻痹、頸短、四肢遠端關節攣縮，以及其他三位母側親屬，包括祖父和曾祖母，均有類似發現。因此，我們對AMC相關基因和DA相關基因進行了下一代測序分析(NGS)。功能獲得雜合突變c.8181_8183delAGA (p.Glu2727del)PIEZO2在先證者身上被發現，在母親身上也發現了相同的突變，證實了這種疾病的常染色體顯性遺傳。

結論

我們的患者為目前的DA5基因組數據庫做出了貢獻，並對疾病進行了更好的表征。臨床醫生可能會懷疑DA的診斷基於暗示(也產前)的臨床發現，這必須通過NGS分析確認。由於不同的DA障礙之間的自然史差異很大，對潛在的因果變異的檢測對於確定確切的亞型及其充分的管理是必不可少的，這必須依賴於多學科和個性化的方法。

多發性先天性關節攣縮症(AMC)是一組臨床和病因不一致的疾病，其特征是產前發生攣縮，影響兩個或多個關節。據估計，發病率約為1 / 3000活產，男女比例為1:1 [1］．關節攣縮的致病機製是胎兒運動減少，導致發育過程中關節周圍結締組織(膠原增生)的不典型增加。這反過來又進一步限製了關節的運動，增加了攣縮。2］．AMC已被描述為400多種特定疾病的臨床特征，目前有400多個基因與關節攣縮相關[1，2］．AMC可分為肌增生、遠端(DA)和綜合征性關節攣縮[3.］．DA主要影響手和腳，根據臨床表現(包括關節外表現)，以及基因致病變異和遺傳模式，已有十多個亞型(DA1, DA2A和B, DA3-10)的報道[1］．5型遠端關節攣縮(DA5, MIM#108145)為常染色體顯性遺傳，其臨床特征包括多處遠端攣縮、身材矮小、麵部呈三角形，眼部表現包括深眼、上瞼下垂和眼肌麻痹，觸診肌肉結構特征描述為“木質化”，在某些病例中，限製性肺疾病伴肺動脈高壓[2］．它與功能獲得雜合變異有關PIEZO2(壓電型機械敏感離子通道2型)基因，編碼一種離子通道蛋白，該蛋白是將機械刺激轉化為生物信號所必需的，對關節、神經肌肉和呼吸係統的發育至關重要[4］．迄今為止，隻有少數病例的DA5被描述，盡管這種情況有時被誤認為與等位基因表型PIEZO2，即Gordon (GS)和Marden-Walker (MWS)綜合征，和/或其他DAs亞型[5］．在此，我們報道了一個感染DA5的意大利家庭，其靶點下一代測序(NGS)分析發現了DA5的致病性功能獲得雜合突變體c.8181_8183delAGA (p.g ul2727del)PIEZO2基因。

一名意大利非血親父母的第一個男嬰在妊娠38 + 1周時因子癇前期經剖腹產出生。妊娠合並用甲基多巴治療的高血壓。孕中期產前超聲(US)顯示羊水過少、手腕屈曲和雙側內翻足，提高了對AMC的診斷懷疑。1、5、10分鍾時Apgar評分分別為8、8、9。出生時，人體測量數據如下:體重2460 g(第5百分位，−1.65標準差，SD)，長度47 cm(第12百分位，−1.17 SD)，枕額圍(OFC) 36 cm(第95百分位，+ 1.65 SD)。出生後不久，由於輕度呼吸窘迫，他被轉到新生兒重症監護室，需要通過持續氣道正壓進行無創通氣支持。入院時查體:額頭高，前發際線低，眼深陷，鼻梁寬而凹陷，鼻球莖狀，鼻孔前傾，中鼻部長而厚，鼻襞增多，口半張，呈“口哨聲”樣。右後旋耳，雙側厚螺旋，微後頜完成顱麵輪廓(圖。1a、b)。胸的舉，腹壁肌肉張力增加(“木質”)也被觀察到。肢體異常包括手尺側偏斜，雙側蛛網膜畸形，近端套和短的第一和第五指，後指的側指畸形，除拇趾外equinus-varus-adductus-supinatus，腳趾重疊，第一個腳趾(也是直的和寬的)和第五個腳趾短而近(圖。2a, b).神經學表現為輕度廣泛性肌張力減退、反應性差、哭叫和吸力，以及骨腱和古性反射減弱。這些表型特征大多在母親身上觀察到，她身材矮小(身高150cm)，眼肌麻痹，頸短，並伴有遠端關節攣縮。此外，家族史顯示，在母係一側，有三個進一步的親屬(祖父、姑媽和曾祖母)，具有重疊的臨床特征。

一個病人的前視圖。額高，前發際線低，眼深陷，鼻梁寬而凹陷，鼻球莖狀，鼻孔前傾，中鼻部長而厚，鼻襞增多，口半張，呈“口哨聲”樣。b．側麵圖。右後旋耳，耳螺旋較厚，微後頜

全尺寸圖像

一個手尺側偏斜，蜘蛛指，近端和短的第一和第五指(也顯示指側)。b畸形足equinus-varus-adductus-supinatus，重疊的腳趾，第一個(也是直的和寬的)和第五個腳趾的短和近的組合

全尺寸圖像

臨床過程的特點是在生命的第一周需要無創通氣支持。由於缺乏吸吮/吞咽協調，最初需要鼻胃管喂養。實驗室分析包括全血計數、血清電解質、肝、腎和甲狀腺功能測試均顯示正常。眼科檢查發現雙側調節反射減少，繼發於眼肌麻痹。除左心室輕度增大外，頭顱超聲檢查排除了主要的腦結構異常。此外，腹部超聲無異常記錄，超聲心動圖評估顯示一個孤立的專利卵圓孔未閉．相反，骨骼x光片證實了臨床觀察到的四肢異常，包括手尺側偏移，拇趾equinus-varus-adductus-supinatus除了近套和短的第一、第五指和腳趾。在肢體、胸部、脊柱和臀部近端未發現骨異常。然後，考慮了家族史以及臨床、實驗室和圖像發現，對AMC相關基因和遠端關節攣縮和指縫早閉相關基因進行了靶向下一代測序分析(NGS)1)執行。功能獲得性雜合子致病變異c.8181_8183delAGA (p.Glu2727del) (Ref Seq NM_022068.3，基於基因組構建GRCh37/hg19)PIEZO2在先證者身上發現了基因，在他的母親身上也發現了同樣的突變。由於與患者住院期間發生的COVID-19大流行緊急情況有關的限製，沒有對其他家庭成員進行基因調查。

在接下來的幾個月裏，先證者表現出輕度全身張力減退和發育遲緩。然而，他克服了最初的喂養困難，在大約3周大的時候達到了充分和完全的瓶裝標準嬰兒配方奶粉喂養。他在大約1個月大時出院，總體情況良好，但體重增加和生長緩慢，並接受了多學科隨訪。通過瞬態誘發耳聲發射(TEOAEs)進行的初步聽力篩查顯示異常結果。為了確定和表征聽力損失，開始進行聽力學評估。包括3月齡時的腦聽覺誘發反應(BAER)評估，根據輕度聽力損失檢測雙側反應閾值為30 dB(分貝)HL(聽力水平)，不需要任何治療。他接受了進一步的眼科評估，證實了先前的發現與眼癱相符。他還做了髖關節超聲檢查，排除了先天性發育不良的可能。最後，進行了骨科評估，建議並規定了雙側內翻足的保守Ponseti方法，包括操作、連續石膏和跟腱肌腱切開術後的外展支具。事實上，他接受了石膏石膏複位右腳畸形，目前計劃進行經皮跟腱切斷術。

先證者現在4個月零6天大，生長狀況不佳:體重5.020公斤(<第3百分位，−3標準差)，體長58厘米(<第3百分位，−3.01標準差)，頭周長40.5厘米(第14百分位，−1.09標準差)(根據世界衛生組織新生兒和嬰兒密切監測生長標準)[6］．該兒童目前被安置在一個康複計劃中，包括物理運動療法以及上肢的職業和操作治療，以改善手部攣縮。他的軸向、上、下肢和腹肌張力增加，運動發育遲緩。臨床檢查和多器官超聲評估未見進一步異常。

DA最初被Hall、Reed和Greene歸類為先天性關節攣縮的異質性疾病組，主要影響手和腳。盡管最初被描述為常染色體顯性(AD)性狀，但眾所周知，DA也可能表現為常染色體隱性(AR)遺傳模式[1，2］．

根據結合關節外特征的攣縮模式，DA目前被分為十多種亞型(DA1、DA2A和B和DA3-10) [7］．遠端關節攣縮5型(DA5)，最初被分類為2B型，其特點是身材矮小相有眼部表現和AD特征[8，9］．然而，該表現型還增加了其他特征，包括眼肌麻痹、肺功能障礙和觸診肌肉的紋理特征，被描述為“木質化”。其基因型最早由Coste等人確定。[7]，通過NGS，在三個具有上述臨床特征和雜合子變異的患者中PIEZO2．該基因編碼一種大型跨膜蛋白(得名於希臘術語πιεση，意為壓力)，屬於機械(MA)或拉伸激活離子通道的組成部分，存在於許多細胞和組織/器官(體感神經元、背根神經節、內耳毛、肌肉和內皮細胞、成骨細胞、軟骨、膀胱、肺、腎和胃腸道)[4］．它的作用導致了機械轉導現象，即機械力轉化為生化信號。因此，它在不同的過程中起著至關重要的作用，包括知覺和本體感覺、疼痛和聽覺，以及在胚胎發生過程中骨骼、神經肌肉和呼吸係統的發展中進一步發揮潛在的作用[10］．確實，鑒別PIEZO2DA5的致病性變異體，如同在本家族中一樣，為該疾病的潛在致病機製提供了進一步的認識[11］．具體地說，其臨床表現可能與功能獲得性致病變異有關，導致偏壓性(p_2)信號過度活躍和通道活性增加，這可能會減少關節伸展、肺或胸部擴張和眼運動(導致攣縮的肌肉纖維化可能是眼癱的原因)[12，13］．尚不確定呼吸道並發症是否與年齡有關[14］．我們的新生兒的母親目前沒有胸部和肺部的累及，但這並不排除隨著時間的推移可能出現的情況。

到目前為止,PIEZO2錯義，移碼(正如這裏所描述的，rsID 587,777,077，整合文本ENST00000503781.7，並在一些作者的文獻中報道[5，7，10])致病性變異，占變異的絕大多數。它們具有高度的多形性作用和不同的病理生理後果[15，16］．臨床表現PIEZO2-相關疾病也表現出很大的變化，[10］．確實，功能獲得突變PIEZO2也與DA3(也稱為戈登綜合征，GS, mim# 114300)、馬登-沃克綜合征(MWS, mim# 248700)和其他相關疾病有關[12，17］．GS常被誤認為DA5，但可通過存在齶裂和小舌裂來區分，而眼科、肌肉和呼吸問題主要見於DA5 [15］．DA5患者出現的其他較不常見的體征和症狀是胸的舉(33%，在我們的患者中也觀察到)，破傷風(26%)，掌骨和蹠骨縫早症(25%)，趾並指畸形(18%)，頸部有蹼(8%，在新生兒的母親中發現)，感音神經性聽力損失(6%，在先證者中也有)[15］．DA5的鑒別診斷還包括Aase-Smith綜合征(mim# 147800)和Marden-Walker綜合征(以關節攣縮、齶裂、瞼裂、“不活動”為特征)。相、肌肉萎縮、發育遲緩及後腦畸形)[15］．

在此，我們報告了一個臨床圖像與DA5一致的4代家庭，其中兩名成員(新生兒先證者及其母親)具有相同的功能獲得雜合子致病性變異PIEZO2．目前的研究有助於現有的基因組數據庫，並有助於更好地描述疾病。此外，它強調了年齡依賴性的表型變異性，這也可能在家庭成員中觀察到。

臨床醫生可能會根據提示性(也包括產前)臨床表現懷疑DA，然後必須通過NGS分析確認[18，19，20.，21，22］．由於不同的DA障礙之間的自然曆史差異很大，識別潛在的因果變異是必要的。現有的DAs分類方法是鑒別診斷的有效工具。事實上，除了NGS分析，我們的患者對DA的體征和症狀的迅速識別，導致了準確的亞型(DA5)的早期識別，然後進行適當的治療。

應根據多學科和個性化的方法，預防和/或減少與生長、喂養、發育和行為、肌肉骨骼係統、眼科異常、呼吸困難和聽力缺陷相關的共病和/或潛在並發症[23，24，25，26］．參加物理和職業治療可以提高這些學科的精細運動技能。建議定期眼科檢查以排除圓錐角膜、屈光問題或視網膜異常，這些可能需要矯正，而聽力篩查能夠早期發現感音神經性聽力損失(如我們的先驗者)。早期診斷限製性肺疾病應進行肺功能檢查和超聲心動圖檢查[15］．

進一步了解功能獲得突變的生理意義PIEZO2需要為每個患者找到最有效的管理和治療，並最終提高DA5和PIEZO2有關的表型。

本研究中使用和分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

AMC:

關節彎曲多路複用Congenita

貝爾:

腦聽覺誘發反應

大衛·愛登堡:

遠端關節彎曲

g:

戈登綜合症

馬:

機械活化

多工作站係統:

Marden-Walker綜合症

門店:

新一代測序

離岸金融中心:

Occipitofrontal周長

PIEZO2：

壓電式力敏離子通道型2

TEOAE:

Transient-Evoked耳排放

我們:

超聲

不適用。

這項研究沒有獲得資助。

作者和聯係

1. 健康促進、婦幼保健、內科和醫療專科司" G。D’alessandro”，巴勒莫大學，巴勒莫，意大利

   Gregorio Serra, Vincenzo Antona, Chiara Cannata, Mario Giuffrè， Ettore Piro, Ingrid Anne Mandy Schierz和Giovanni Corsello

貢獻

GC對報告進行了概念化，修改了手稿，並最終批準了提交的版本。GS起草了最終版本的手稿，並照顧病人。VA對遺傳數據的獲取和解釋做出了貢獻。CC收集了臨床資料，修改了文獻，起草了論文的第一版。MG修改了手稿。EP進行神經和發育評估。IAMS參與起草手稿並照顧病人。所有作者都同意提交的最終稿件。

相應的作者

對應到格雷戈裏奧塞拉．

倫理批準和同意參與

新生兒入院時獲得父母的書麵知情同意。該研究得到了巴勒莫大學(Palermo, Italy)母嬰係的批準。本報告中執行的所有程序都符合機構和國家研究委員會的道德標準，以及1964年《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案，或類似的道德標準。

同意出版

獲得發表的書麵知情同意。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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