囊性纖維化多納酶的適應症、比較研究及對肺廓清指數的影響

囊性纖維化(CF)是高加索人群中最常見的遺傳性疾病，影響著歐洲約5萬名患者和美國約3萬名患者。CF跨膜電導調節因子的突變(雌性生殖道)的基因改變了一種在許多組織中表達的蛋白質(一種被調節的氯離子通道)。有缺陷的雌性生殖道導致氯的分泌減少和鈉在上皮細胞的過度吸收，導致器官如胰腺和肺的分泌物增厚。逐漸地，CF患者的存活率有了相當大的提高，這要歸功於CF專業護理的實質性變化和新的發現雌性生殖道調節器的藥物。然而，肺部疾病仍然是最常見的死亡原因。因此，改善痰液清除率是CF的主要治療目標。目前，對症解粘治療主要以吸入dornase alfa、高滲鹽水或甘露醇為主，並結合物理治療。CF中粘液的主要成分是膿液，包括來自降解中性粒細胞的聚合DNA等粘性物質。Dornase alfa可以裂解中性粒細胞釋放的DNA，降低黏液粘度，進一步防止氣道感染和肺實質損傷。本文綜述了dornase在慢性纖維化肺疾病治療中的研究進展，重點介紹了dornase對肺廓清指數的積極作用，這是衡量通氣不均勻性的一個敏感指標。

囊性纖維化(CF)是一種限製生命的常染色體隱性遺傳病，由CF跨膜傳導調節基因(雌性生殖道)基因。雌性生殖道蛋白質負責氯離子在氣道、腸道、胰腺、腎髒、汗腺和男性生殖道等組織的頂端上皮細胞之間的運輸[1］．此外，它還有許多其他的調節作用，如碳酸氫鹽的分泌，調節氣道表麵液體的pH值，抑製上皮鈉通道，在分泌物和粘蛋白的水化過程中起重要作用[2］．

到目前為止,360年雌性生殖道已知的變異會引起慢性疲勞綜合症(https://cftr2.org/)．根據其對生產、販運、功能或穩定性的影響，導致cf的變異被分為6類雌性生殖道通道。屬於I類、II類和III類的變體通常結果很少甚至沒有雌性生殖道活動，導致嚴重的臨床後果，而IV、V和VI類變異允許顯著殘留雌性生殖道導致較溫和表現型的功能[3.］．雖然胰腺的狀況與雌性生殖道基因型(4]， CF患者存在廣泛的臨床異質性，甚至在攜帶相同基因的患者之間也存在異質性雌性生殖道CF的基因型或兄弟姐妹之間的基因型[5]，部分原因是環境因素或基因的相關作用，而不是雌性生殖道，定義為“修飾基因”[6，7，8］．

在過去的十年中，歐洲對慢性纖維化的新生兒篩查(NBS)穩步增加[9，10，11］．CF NBS若與早期治療相結合，可限製兒童肺損傷，對臨床結果有有利影響，減輕家庭護理負擔，並可提高生存率[1，11］．NBS對CF的不良後果包括識別載波狀態[12]以及出現了一批NBS檢測結果陽性但診斷不確定的嬰兒[13，14，15］．根據Gibson和Cooke方法汗液試驗[16仍然是CF診斷的金標準。在NBS陽性、臨床特征與CF一致或家族史陽性的個體中，如果汗液氯值≥60 mmol/L，就可以診斷CF [17］．CF表型的特征是肺部疾病(支氣管擴張伴持續性氣道感染和炎症)、與營養吸收不良相關的外分泌胰腺功能不全(導致營養不良)、生長障礙、肝膽表現和男性不育[1］．另一方麵，cftr相關疾病的診斷被定義為一個單症狀的臨床實體，如存在先天性雙側輸精管缺失，計算機斷層掃描的胰腺炎或支氣管擴張，與雌性生殖道不符合CF診斷標準的功能障礙[18］．

今天雌性生殖道針對CF中基本分子缺陷的調節療法已經開發出了特異性雌性生殖道變異和與改善健康結果相關，包括改善呼吸功能和營養狀況，以及提高生活質量。它們為患者帶來了希望，在過去十年中，這類藥物的開發取得了巨大進展[19，20.，21，22］．

隨著時間的推移，CF患者的生存期明顯改善;然而，肺部疾病仍然是最常見的死亡原因，對症解粘治療藥物對減少分泌物積聚、預防感染和減緩肺損傷仍然至關重要。黏液溶解劑可破壞黏液的膠狀結構，從而降低黏液的彈性和粘度，減少肺加重的頻率，改善和穩定肺功能。然而，比較這些粘液溶解藥物的高質量研究仍然缺乏，患者和護理人員的個人經驗解釋了它們在全球使用的高度變異性[1］．

在這篇綜述中，我們總結了目前關於DNAse在慢性纖維化肺疾病治療中的知識，利用Medline/ PubMed、Cochrane、穀歌Scholar或在線數據庫“囊性纖維化數據庫”(CFDB;https://www.cfdb.eu/en/topics/detail/code/091)．此外，我們報告了該藥物對肺通氣均勻性的積極影響，測量為肺清除指數(LCI)。

普遍性

DNAse (Pulmozyme®)是一種高度純化的重組人脫氧核糖核酸酶溶液。這種酶自然存在於人體組織中，但作為一種藥物，它是通過細菌合成(根據“重組DNA2技術”)在工業上生產的，通過吸入給藥，它將DNA分子裂解，降低肺部黏液粘度，促進分泌物的清除[23，24，25］．另一方麵，高滲鹽水和甘露醇等藥物具有滲透活性，通過使氣道表麵液體再水化來改善粘液纖毛清除。

dna酶能夠降低黏液粘度的實驗室證據最早可追溯到20世紀50年代，當時使用了一種牛化合物[26］．1990年，脫氧核糖核酸酶被生產出來，1992年以來，脫氧核糖核酸酶被用作治療CF患者的粘液溶解劑。

目前，DNAse是唯一一種已被證實對慢性纖維纖維化有效的粘液降解劑[27它通常與標準療法一起用於CF的治療和管理。此外，也有一些研究證明DNAse在非cf患者中的使用，但這不是我們論文的主題。

囊性纖維化患者DNAse吸入的適應症和時機

CF基金會(CFF)指南推薦DNAse作為6歲及以上輕度至重度肺部疾病兒童的標準治療方法[28]及歐洲CF協會的護理標準[27］．盡管如此，DNAse的使用在不同的國家有很大的不同。在美國，2020年CFF患者登記報告稱，91.5%的6歲以下患者使用DNAse [29］．在歐洲，這一差距非常大，在意大利隻有40%多一點[30.］．

大多數CF患者的推薦劑量是2.5 mg(一次性使用安瓿)，每天使用推薦的噴霧劑吸入一次[25］．

Fuchs等比較了DNAse對第1秒用力呼氣量(FEV)的影響₁)，分別對每日服用該藥一次或兩次的兩組患者進行了研究。他們沒有表現出顯著的差異[31］．另一方麵，Suri等人評估了DNAse對FEV的影響₁兩組兒童(N. 48)每天或每隔一天服用該藥12周。考慮到FEV的差異，兩組間無顯著差異₁增加2% [32］．

此外，Dentice R和Elkins M評估了DNAse吸入的時間是否與氣道清除技術或早晚吸入有關，對CF患者的臨床療效的客觀和主觀衡量有影響。盡管證據來自少數參與者(4個試驗的98名受試者)，但氣道清除技術後吸入DNAse並沒有帶來改善。因此，作者得出的結論是，DNAse吸入的時間可能主要基於實際原因或個人對氣道清除時間和一天中的時間的偏好[33］．

DNAse與安慰劑或其他藥物的比較研究

有15項試驗比較了DNAse與安慰劑[25］．治療時間從6天到3年不等，其中有變量洗脫期。DNAse的劑量始終為2.5 mg，每天1 - 2次。

一項多中心、雙盲、隨機研究評估了320例伴有嚴重肺部疾病的CF患者使用DNAse 12周的效果。兩組在年齡、身高和體重方麵具有可比性。DNAse治療組在治療結束時FEV明顯增加₁(9.4% vs 2.1%,p< 0.001)和用力肺活量(12.4% vs 7.3%，p< 0.01)。兩組患者在抗生素治療天數、住院天數或不良事件方麵無差異[34］．

一項雙盲隨機對照安慰劑試驗對968例CF患者和兒童進行了24周治療，比較了DNAse每日一次和每日兩次的療效。主要結果是發生呼吸惡化，27%服用安慰劑的患者，22%和19%服用DNAse的患者，分別為每日1次和2次。DNAse的使用降低了呼吸惡化的風險(基於每天使用一次或兩次分別降低28%和37%)，並導致FEV顯著增加₁與安慰劑相比(平均+ 5.8和+ 5.6%)。報告的主要副作用是聲音改變或喉炎，但很少嚴重，而且在任何情況下都在發病21天內消失[31］．

2004年，Frederiksen等人對DNAse在減少CF患者下呼吸道細菌感染數量方麵的效果進行了為期一年的隨訪。陽性培養物在未治療組(82%)明顯高於藥物組(72%)，p< 0.05)，特別是關於的存在Staphilococcus球菌(30% vs 16%，卡方檢驗，p< 0.0001)。同樣，FEV也增加了₁治療組為7.3%，安慰劑組為0.9% [35］．2005年，Robinson等人評估了DNAse對25名CF患兒呼吸功能和胸部計算機斷層掃描(CT)解剖損傷的影響。3個月後，治療組在T0時空氣滯留減少了13%，而未治療組在相同參數上增加了48%。12個月後，兩組的FEV均出現下降₁但治療組在用力呼氣流量(FEF) 25-75、空氣滯留、黏液積累和胸部CT掃描評分方麵均有改善。作者得出結論，與肺量測定或胸部CT評分參數相比，DNAse對呼吸功能良好的兒童的療效評估最敏感的結果是隨著空氣滯留時間的減少[24］．2001年Quan JM等人評估了DNAse對肺功能參數和呼吸係統惡化的長期影響(96周)(239名兒童接受治療，235名兒童服用安慰劑)。治療組FEV明顯增加₁(32±1.2%,p 0.006), FEF 25 - 75%(7.9±2.3%,p 0.0008)和FVC(0.7±1.0%,p 0.51)。此外，治療組的呼吸惡化風險降低了34%。兩組患者不良事件風險無差異[36］．

Paul K等評價了DNAse對CF患者(105例，年齡≥5歲)下呼吸道炎症狀態的影響，比較了支氣管肺泡灌洗液中中性粒細胞數量和白細胞介素8濃度。治療期結束時，治療組支氣管肺泡灌洗中炎症參數未見增加，與對照組不同[37］．總之，DNAse與安慰劑比較研究顯示平均FEV增加₁治療1個月(4個試驗，248人)後為9.51% (95% Cl 0.67-18.35)，治療3個月(1個試驗，320人，質量證據中等)後為7.3% (95% Cl 4.04-10.56)， 6個月(1個試驗，647人，質量證據高)後為5.8% (95% Cl 3.99-7.61)，治療1年後為7.3%(安慰劑組0.9%)，p< 0.005)， 3.24% (95% Cl 1.03-5.45)， 2年後(1個試驗，410名參與者)，3年治療組下降1.99%，對照組下降3.26%。沒有證據證明治療組的生活質量得到改善，另一方麵，治療2年後呼吸係統惡化的次數減少(RR 0.78，質量證據中等)[25］．

2019年，為了調查使用1年、2年、3年、4年和5年的DNase對肺功能的影響，評估了英國CF登記處2007年至2015年4198人的數據，以查看短期治療使用的好處是否能長期持續。據估計，該治療對肺功能較低(FEV)的患者更有益₁< 70%)使用該藥至少一年。這些積極效果持續了長達5年的治療[38］．

隻有一項比較dna酶和甘露醇對FEV影響的研究發表₁．Minasian等人也發現了類似的FEV增加₁(6.7% vs 7.2%)在38名服用DNAse和甘露醇3周的兒童中。兩種藥物聯合使用可增加FEV₁1.88% (39］．最近，與僅使用DNAse的對照組相比，使用DNAse和甘露醇的一個小隊列CF兒童的肺參數有更大的改善[40］．

我們將不報道比較DNAse和高滲鹽水的論文，因為我們的團隊已經在之前的一篇論文[41］．無論如何，係統綜述得出結論，高滲鹽水與其他粘液溶解劑相比並無優勢[41］．

不良事件

關於不良事件的風險，3個試驗評估了DNAse治療的CF患者在1個月和6個月治療後咯血發作的百分比(共393例治療組和395例對照組)。沒有證據表明治療組的風險增加(RR 0.88, 95% Cl 0.5-1.55)。呼吸困難發作的風險並不大(4個試驗共551名治療患者vs 557名對照組;RR為100.95% Cl 0.85-1.18)或氣胸(3個試驗共393例患者接受治療，395例對照組，RR為0.60,95% Cl 0.08-4.5)。接受治療的患者多出現嗓音改變(RR 1.69, 95% Cl 1.2-2.39)，特別是在治療後3個月出現皮疹(RR 2.4.95% Cl 1.16-4.99)。很少出現胸痛、咳嗽、咽炎、結膜炎、喘息、麵部水腫或粘液改變等不良事件[25］．

DNAse在囊性纖維化患者鼻竇問題中的作用

在CF患者中，DNAse的好處也顯示在鼻竇問題上。

一項前瞻性雙盲對照交叉試驗在5歲及較年長的CF患者中進行，研究了PARI竇™產生的振動氣溶膠脈衝傳遞的DNAse的鼻竇吸入的效果。與無法有效到達鼻竇的傳統吸入相比，這種給藥方式顯著減少了CF人群的鼻竇症狀[42，43］．此外，Cimmino等人發現，CF患兒通過側流霧化器接受DNAse治療後，鼻竇症狀和倫德-麥凱評分均有顯著改善[44］．最後，2018年對CF患者慢性鼻竇炎的係統綜述證實了這些結果[45］．

DNAse對囊性纖維化兒童肺功能下降率的影響

最近，一項使用歐洲CF學會患者注冊的回顧性隊列研究評估了慢性DNAse治療是否影響肺功能下降。對18歲以下且至少有一年DNAse前後資料的患者進行分析(n= 6065)顯示肺功能下降率有顯著改善。在< 12歲組觀察到的影響最大，FEV有絕對差異₁每年下降0.37%。≥18歲組肺功能年遞減率無明顯差異[46］．

DNAse對囊性纖維化兒童肺廓清指數的影響

通過多次呼吸衝刷試驗測量的LCI是一種肺功能結果，在與高分辨率計算機斷層掃描顯示的氣道變化相關方麵，比肺活量測量更敏感[47，48］．它已被認可為早期或輕度肺纖維化患者臨床試驗的一個有用終點，並作為臨床試驗的主要結局指標雌性生殖道CF患者的調節因子[49，50，51］．學齡前兒童LCI大於±15%的百分比變化可被認為與生理相關，且大於該試驗的生物學變異性[52］．LCI反映全局通氣不均勻性，主要受小氣道功能障礙影響[53］．異常的學齡前LCI值與臨床狀態的同步測量和後期的肺量測量缺陷相關[54］．

很少有研究評估DNAse對LCI的影響。2011年，Amin等人對17名6至18歲的CF患者進行了測試₁≥80%。用藥4周，洗脫期4周。他們表現出了顯著的進步。

與安慰劑組相比，治療組LCI(0.90±1.44;p= 0.022)。兩組間FEV值差異無統計學意義₁，可能是由於患者組肺功能較好而考慮[55］．

最近，一項單中心、隨機、對照、平行組研究評估了5-18歲CF患兒停藥一個月後的效果。停藥一個月後，LCI值增加(1.74(95%置信區間:0.62;2.86)， FEV下降₁觀測值(-6.8%預測值)[56］．

展望未來:DNAse對囊性纖維化患者的治療前景如何雌性生殖道調節器嗎?

幾年來，新產品的推出雌性生殖道調節劑藥物改變了患者的生活，在短期和長期改善了臨床結果。這可能導致治療模式的改變，使服用這些藥物的患者依從性降低。Hubert等人發現，在啟動ivacaftor兩年後，處方DNAse降低，隨後在更大的人群中得到證實[57，58］．目前尚不清楚處方的改變是由醫生還是患者主動造成的。然而，第1年和第2年之間觀察到的差異表明，一旦患者臨床症狀改善，長時間使用ivacaftor後，DNase處方發生了修改[57］．

然而，到目前為止，傳統療法仍然適用於CF患者雌性生殖道調節器。當從服用elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor的患者中獲得類似的數據，並為臨床醫生提供精確的指征，以減少治療負擔時，擴展這方麵將是有趣的。

到目前為止，DNAse是唯一被證實對CF有效的粘液降解劑，它可以減少肺加重的次數並提高FEV₁單次給藥和良好的耐受性使其具有很高的處方可獲得性。今天，盡管CF的臨床參數和生存率有所改善，但對於6歲以上的CF兒童，尤其是在存在病理LCI值的情況下，早期使用是可取的。12歲以下的兒童受益最大。在這組患者中，DNAse減緩了肺功能的下降速度。LCI是監測早期疾病進展和指導開始粘液溶解治療的有用標記物。

不適用。

CF:

囊性纖維化

雌性生殖道：

囊性纖維化跨膜傳導調節器

國家統計局:

新生兒篩查

DNAse:

Dornase阿爾法

LCI:

肺間隙指數

CFF:

囊性纖維化基金會

FEV₁：

第1秒用力呼氣量

FVC:

用力肺活量

CT:

計算機斷層掃描

FEF:

用力呼氣流量

動員:

積極的呼氣壓力

一個也沒有。

一個也沒有。

作者和聯係

1. 梅耶兒童醫院兒科醫學部，囊性纖維化區域參考中心，Viale Gaetano Pieraccini, 24,50139，意大利佛羅倫薩

   維托·特利齊和喬瓦尼·塔切蒂

2. 意大利佛羅倫薩梅耶兒童醫院康複部

   Chiara Castellani和Beatrice Ferrari

貢獻

所有作者都對論文的構思和設計做出了貢獻，對其進行了嚴格的修改，批準了出版的最終版本，並同意對工作的所有方麵負責，以確保有關工作的任何部分的準確性或完整性的問題得到適當的調查和解決。VT寫了論文;此外，他還跟蹤病人;C.C和B.F測定肺清除率指數並解釋結果;G.T跟蹤病人。所有作者同意提交的最終稿件，並同意對所有方麵的工作負責。

相應的作者

對應到維托特．

倫理批準和同意參與

不適用。

同意出版

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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