旋回性皮膚垂直性和努南綜合征:2例SOS1基因致病變異報告

背景

努南和努南樣綜合征是多係統遺傳疾病，主要為常染色體顯性遺傳，由多個基因突變引起。SOS1基因的錯義病理變異是努南綜合征(NS)的第二大常見原因，約占病例的13% - 17%。攜帶SOS1基因致病變異的受試者往往表現出一種獨特的表型，其特征是外胚層異常。垂直旋回皮(CVG)是一種罕見的先天性或後天性疾病，其特征是頭皮皮膚冗餘，形成與大腦皮層回相似的厚皮膚皺褶和溝槽。一些文獻報道了非本質原發性CVG與NS之間的關係。

案例展示

我們報告了兩例新生兒的CVG和表型提示為NS，他們被診斷為擁有相同的SOS1基因的病理變異。

結論

先前描述的NS表現為CVG的患者僅得到臨床診斷。因此，我們報告了第一例CVG患者，其中臨床懷疑NS被分子分析證實。

努南和努南樣綜合征是多係統遺傳疾病，主要為常染色體顯性遺傳，由幾個基因突變引起:Ptpn11 (omim 176,876)， kras (omim 190,770)， sos1 (omim 182,530)， raf1 (omim 164,760)， nras (omim 164,790)， braf (omim 164,757)， rit1 (omim 609,591)， sos2 (omim 601,247)， lztr1 (omim 608,574)， mras (omim 608,435)， rras2 (omim 165,090)， mapk1 (omim 176,948)， rras2 (omim 600,098)， a2ml1 (omim 616,027)， CBL (omim 165,360)， shoc2 (omim 602,775)， ppp1cb (omim 600,590)。

PTPN11、SOS1、KRAS、RAF1、BRAF和MEK1(MAP2K1)基因約占受影響個體的70%。SHP2(由PTPN11編碼)，SOS1, BRAF, RAF1和MEK1通過複雜的自抑製機製積極促進RAS-MAPK信號，當這些基因發生突變時，這種機製就失效了。

無論改變的基因是什麼，即使在同一家族中，臨床圖像的表現也是不同的。臨床NS的特征是存在身高矮小的出生後生長障礙、特殊的顱麵特征和先天性心髒病，如肺瓣膜狹窄(50-60%)、肥厚性心肌病(20%)、房間隔缺損(8%)、室間隔缺損(5%)。肥厚型心肌病患者的心電圖改變包括左軸向偏移、左心前導聯R / S比異常和Q波異常，或心率紊亂，在不同比例的患者中均有報道。其他常與該綜合征相關的體征有翼狀胬肉、肋骨畸形、精神運動發育不同程度的延遲、泌尿生殖係統異常(隱睾、尿道下裂、小陰莖)、淋巴係統異常(淋巴管發育不良)、眼部異常(斜視、近視)、外胚層成分和齒列異常(柱體角化、皮膚變色、毛發多毛或絨毛、某些凝血因子缺乏的凝血異常有出血傾向。也有報道稱，自身免疫疾病(乳糜瀉、血管炎、甲狀腺炎、係統性紅斑狼瘡、葡萄膜炎)和骨髓增生性疾病的易感性增加。［1，36，38，40］

除了骨髓增生性疾病和急性淋巴母細胞白血病外，在NS患者中也有一些實體瘤的報道，主要是胚胎橫紋肌肉瘤、神經母細胞瘤和神經膠質瘤。

盡管與SOS1 NS相關的患者的腫瘤風險先前被認為低於與其他基因相關的其他形式的腫瘤，但多年來，一些實體瘤的顯著發生率已在這些患者中報道，包括胚胎橫紋肌肉瘤、支持細胞睾丸瘤、皮膚顆粒細胞瘤和下頜多巨細胞病變(MGCLs)。這些是由成骨細胞樣細胞群組成的良性腫瘤樣病變，已在NS或其他ras病患者中描述過，其較高發生率已被描述為與SOS1突變有關[2，7，13，16，20.，24，25，28，35］．

RASopathies的皮膚科表現包括色素病變(café-au-lait斑點、小雀斑和黑素細胞病變)、外胚層病變(魚鱗樣表現、毛囊角化過度、短、卷曲、稀疏的頭發)和增生(多餘的皮膚、乳頭狀瘤樣生長)。這些皮膚表現中的一些與特定的綜合征表型相關，即使決定特定的被皮病變與特定的綜合征和特定的基因的聯係的分子機製仍然未知。

更詳細地說，在NS患者中觀察到的異常似乎取決於負責的突變，事實上，觀察到角化過度皮膚在NS患者中更常見SOS1基因突變，通常在直接參與細胞增殖激酶級聯的基因突變的受試者中(SOS1，BRAF，喀斯特而且RAF1) [3.，14，30.，31，37］．

SOS1的致病變異不僅導致NS，還導致遺傳性1型牙齦纖維瘤病，這是一種良性的牙齦過度生長狀態，其特征是角化牙齦緩慢進展的良性纖維性增大。在接受檢查的病例中，該基因的錯義突變是NS的第二大常見原因，約占病例的13%至17%。攜帶SOS1基因致病變異的受試者往往表現出一種獨特的表型，其特征是外胚層異常(角化病、毛突、角化過度的皮膚、稀疏的眉毛、稀疏的薄卷曲的頭皮頭發)，通常與認知缺陷無關，而與認知缺陷相關的是焦慮或抑鬱等情緒障礙，以及無生長障礙。在一些受試者中，在產前發現的胎兒巨大兒與產後生長無關。sos1相關NS患者表現出典型的麵部特征，包括大頭畸形、遠視過度、上瞼下垂、下斜瞼裂、稀疏的眉毛伴幽門角化症、卷曲的頭發、短而寬的鼻尖上翹、低位置和後成角的耳朵、通常伴有雙顳部狹窄和突出的眶上脊的高額頭。在這些受試者的心髒缺陷中，肺狹窄、房間隔缺損和室間隔缺損占多數，而肥厚性心肌病較少見(約10%)。據報告，在青少年和/或成人受試者中也有消化障礙，如胃食管反流病、Chiari畸形、屈光障礙和肌肉骨骼疼痛[5，14，15，24，27，31，37，42］．

SOS1基因(OMIM 182,530)編碼RAS - gef蛋白SOS1 (SOS RAS/RAC鳥嘌呤核苷酸交換因子1)，一旦在質膜上易位，就會與RAS結合，刺激RAS從不活躍的gdp結合形式轉化為活躍的gtp結合形式[11，24，39］．

它是一種大的多結構域蛋白質，其特征是n端調控部分，包括串聯組蛋白樣折疊(HF)，隨後是一個db -同源(DH)結構域，一個pleckstrin同源(PH)結構域和一個c端催化區域，包括RAS交換基序(REM)和CDC25結構域，然後是一個尾巴，為受體錨定所需的適配器蛋白提供對接位置。DH和PH結構域的普通構象(DH-PH單位)通常阻礙變構Ras結合。HF也發揮這一功能，除了穩定h - ph單位的自抑製構象。此外，HF域和DH-PH單元都是構象耦合的，以控製SOS1向質膜的吸收。這一過程是緩解HF和DH結構域的影響並允許Ras鏈接到變構位點的必要步驟，從而促進CDC25結構域的構象重排，促進Ras結合到催化位點。導致SOS1疾病的變異幾乎都是錯義性的變化，其中大多數在編碼結構域HF、DH和ph的外顯子中發現。由於這些外顯子穩定了SOS1抑製構象，它們的破壞導致了自抑製的釋放，從而導致SOS1的功能獲得，其中包括Ras活性形式的增加和Ras/MAPK通路信號的增加[11，24，38，39，42］．

患者1

該患者為白種人的第一個孩子，父母無血緣關係，明顯健康，妊娠36 + 2周時因心電圖描記異常緊急剖宮產出生，妊娠早期發現羊水過多並伴有妊娠糖尿病。出生時他的體重是3000克(76^th厘米，0.72標準差)，長48厘米(22^nd角，0.22標準差)和頭圍(HC) 35厘米(93^{理查德·道金斯}(A)。他在1分鍾和5分鍾接受了新生兒複蘇，Apgar評分分別為6和7分，隨後因呼吸問題住院，需要無創通氣支持2天。

體格檢查發現在額頂葉和核區有垂直旋回性皮膚，深溝處有毛發，但彎曲褶皺處無毛發。1)，額高寬，眼距過長，鼻根扁平，耳位低，耳厚後旋，上唇薄，頸短，雙側隱睾。神經上表現為軸向張力減退。2月齡修正後，其畸形性狀無明顯變化，生長參數為:體重5290 g (44^th厘米，-0.143標準差)，長56,5厘米(16^th厘米，0.99標準差)和HC 38,5厘米(33^{理查德·道金斯}(B)。超聲心動圖對照顯示輕度肺動脈瓣狹窄，神經發育評估顯示其整體輪廓適合於CA。在CA 6至8個月期間，個體化隨訪包括超聲心動圖，顯示卵圓孔未閉伴左右分流，二尖瓣發育不良伴輕微加速，心電圖顯示輕度心室肥厚。眼科檢查顯示高度遠視伴散光，閃視誘發電位顯示雙側P100潛伏期增加。8個月時，他的HC為40cm (-3.7 SD)，伴有右側枕頂骨斜頭畸形。他表現為嚴重的中樞型全身張力減退，無法在俯臥位抬起頭部，也無法在輕微抬起頭部的情況下脫離上肢。自發運動嚴重減少，他的手不能到達中線，不能接近撥浪鼓，最終不能握住它，不能指向。由於缺乏兩側的側支，患者無法達到直立坐姿。盡管如此，他還是表現出了足夠的視覺互動，能夠跟隨響動、微笑、環境參與和咿呀學語。腦MR顯示顳室角不對稱，右室角擴張，側裂寬。在背核區，垂直旋回皮層顯得多餘和拉長。腦電圖、聽覺誘發電位和腹部超聲均正常。

病人2

第二例患者為馬格裏布人的第二胎，父母為非血親，明顯健康，妊娠38周時經擇期剖宮產出生。出生時他的體重是:4500克(3.65 SD)，體長502厘米(67^th頭圍36厘米(98^th(A)。患者在1和5 min分別接受了Apgar評分為2和8的新生兒複蘇，隨後因呼吸問題住院，需先進行有創通氣，再使用鼻導管進行無創通氣，共8天。在他出生14天時，他被轉到我們大學醫院進行診斷調查。體格檢查顯示:患者頭部左側旋回性垂直皮膚較明顯，鼻孔前傾，耳杯狀後旋，骶骨區大蒙古斑，胸部正常，有側垂，男性生殖器正常。神經係統檢查顯示中樞型軸性張力減退，自主運動功能差，吸力弱。住院期間超聲心動圖顯示卵圓孔未閉，伴左右分流，肺動脈瓣輕度發育不良和狹窄(梯度最大25mmhg)。頭部超聲示腦實質及腦室係統超聲表現正常，側腦室左額角較寬。血液檢查、甲狀腺功能、眼部檢查和腹部超聲均正常。1個月大時的腦MRI顯示腦周酒口間隙和左半球顳葉和額葉蓋區發育減弱，與右半球相比，左心室部分振幅稍大。左側海馬體不完全旋轉，胼胝體發育不良，位於幕狀突的較低位置，蠕蟲的大小和厚度有適度減少，四叉神經池和前額皮質上池的振幅更大。枕頂區盔狀下軟組織明顯增厚，左側和頂點處增厚明顯。 At 4 months auditory evoked potentials showed an auditory threshold of 40 dB HL in the left ear and 30 dB HL in the right one. Since an individualized follow-up showed early sings of generalized developmental delay, the infant was enrolled in a rehabilitation program. He attained the upright sitting position at 8 months, and walking at 19 months. At 29 months of age his weight was 13.800 gr (65^th厘米，0.39標準差)，長85厘米(3^{理查德·道金斯}厘米，1.92標準差)和HC 52厘米(99^th百分位，2.25 SD)，親本正常(C)(圖。2)．神經發育評估顯示輕度中樞型廣泛性肌張力下降伴笨拙，能牽手上下樓梯，能發幾個二字易懂短語，能執行簡單命令，但不能說出自己的名字。精細運動技能和練習的領域是最適合實際年齡的，因為他能夠建造一個八個立方體的塔，並複製圓和直線。社交行為的特征是最初的害羞，隨後願意以愉快和合作的方式與考官互動。

基因的發現

對兩例患者進行rasopathy相關的主要基因分析離子放大器努南研究小組(生命技術公司，卡爾斯巴德，CA)和被發現是變異c.508的攜帶者SOS1基因第4外顯子中的一個> G, p.Lys170Glu (K170E)。

該外顯子隨後使用sanger方法進行先證者驗證和親本分離分析。

在案例1中，分離研究顯示，該變異源於隻呈現NS特有麵部特征的母親，而在案例2中，它顯示了該變異的從頭起源。

的c.508> G, p.Lys170Glu (K170E)變體涉及SOS1基因的密碼子170，位於編碼HF結構域的外顯子4(殘基1-191)。因此，它影響了HF、DH和PH結構域之間的相互作用，擾亂了HF和DH結構域阻斷蛋白質的整體自抑製構象，從而通過其功能的增益產生有害影響。

所有參考的數據庫都有報道:LOVD v 3.0(萊頓開放變異數據庫，https://databases.lovd.nl/)， ClinVar (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/， HGMD Professional 2021.4(人類基因突變數據庫，([https://portal.biobase-international.com/hgmd/pro/gene.php]， /)作為致病原因，根據ACMG(美國醫學遺傳學學院)(實驗室實踐委員會工作組)的指導方針，這種變異被認為是致病的。

需要強調的是，ClinGen RASopathy專家小組將SOS1基因定義為良性錯義變異率低、致病性錯義變異數量多的基因，並強調了K170E變異所在的位置已被定義為SOS1的突變熱點[10］．

此外，體外功能研究證明，K170E變異影響蛋白質，導致功能獲得，這是NS的一個既定的致病機製。對變異蛋白的分析顯示，與野生型相比，細胞培養中Ras的激活增加，這是由於自抑製HF結構域的結構變化[23，34］．

最後，在具有努南綜合征臨床特征的4名個體中報告了這種變異，包括在熟悉的病例中和在兩個重新發生這種變異的病例中[7，19，23，24，34］．

正常表皮的內穩態是通過增殖、遷移和分化過程的平衡來維持的。Ras/MAP激酶級聯是多種信號轉導途徑之一。

他們相互聯係，主持他們的監管。

Ras信號是維持基底層隔室內細胞處於增殖、未分化狀態所必需的，Ras功能的喪失會導致增殖能力下降，隨後進入末端分化通路。最終它的作用是支持表皮的增殖能力和反對分化的開始。事實上，功能獲得性研究強調，表皮Ras信號的激活會導致過度增殖和分化抑製，相反，它的活性缺乏會導致相反的效果，暗示著細胞增殖減少和分化誘導[6，8，17，18，25，43］．

垂直旋回皮(CVG)是一種罕見的先天性或後天性疾病，其特征是頭皮皮膚冗餘，形成與大腦皮層回相似的厚皮膚皺褶和溝槽。波蘭和巴特沃斯把它分為主要形式(本質和非本質)和次要形式。原發性CVG罕見[29］．

主要的基本形式通常開始於青春期期間或之後，它是罕見的，其特點是沒有神經和眼科變化，排除了疾病的繼發性原因。非必要形式表現出與幾種神經學表現(小頭畸形和癲癇、智力殘疾、腦癱、癲癇)或眼科變化(白內障、斜視、失明、色素性視網膜炎)相關。第二種形式可能由使用合成代謝類固醇等藥物引起。它也可能與引起頭皮結構改變的炎症或腫瘤過程有關，如:骨關節疾病(厚皮骨膜沉著症、肢端肥大症)、垂體腫瘤、腦動脈瘤、結節性硬化、澱粉樣變性、黏液水腫、皮膚纖維瘤、黑棘皮病、結膜炎、腦樣皮內痣、皮膚局灶性黏液病、頭皮銀屑病、梅毒、2型糖尿病。據報道，非必要的原發性疾病與染色體和基因異常之間有很強的關聯，如努南綜合征、貝爾-史蒂文森綜合征、埃勒斯-丹洛斯綜合征、“米其林輪胎嬰兒”綜合征、特納綜合征和脆性X染色體綜合征[4，29，32，33，41］．

即使導致CVG的確切機製仍未確定，Larralde等人提出先天性淋巴水腫可能是Turner和Noonan綜合征中CVG的病因，在這些綜合征中，子宮壓迫可能會將淋巴水腫皮膚固定在皺褶中，因此淋巴水腫的消除會留下多餘的皮膚[21］．同樣，人們認為囊性水瘤的發生是由於在宮內生命期間淋巴管未能成熟，而大腸翼狀胬肉可能是由淋巴阻塞糾正後囊性水瘤消退或側支淋巴管的形成所解釋的。水腫還可能影響胚胎發育過程中組織的遷移，解釋了某些結構的異常位置(如隱睾、乳頭分離、遠視過多)，也可能解釋了肺狹窄的發展[4，9，21，22］．

一些文獻報道了非本質原發性CVG與NS之間的關係。然而，據我們所知，在以前的報告中，NS的診斷僅根據患者的臨床特征，缺乏基因分析來確認臨床懷疑[4，9，12，22，26］．

在臨床診斷為NS的患者中，淋巴水腫消退(導致皮膚冗餘)與非必要的原發性CVG之間可能的病因學聯係已被幾位作者假設[4，9，12，21，22，26］．

此外，功能獲得研究強調，表皮Ras信號的激活會導致過度增殖和分化抑製，觀察到角化皮膚在NS患者中更為常見SOS1基因突變，通常在直接參與細胞增殖激酶級聯的基因突變的受試者中(SOS1，BRAF，喀斯特而且RAF1) [3.，6，8，17，18，30.，37］．

在幾個具有努南綜合征臨床特征的個體(包括家族和新生)中，SOS1基因K170E功能變體的增加已被報道，但他們中沒有一例出現CVG [7，19，23，24，34］．

我們的先證者所呈現的臨床和畸形圖像與與SOS1基因致病變異相關的Noonan綜合征的診斷一致，並與兩個病例之間的許多共同元素一致，包括CVG的存在。事實上，他們提出:曆史在產前羊水多，特征的麵部特征，低張力，心髒病的發現和沒有生長障礙在產前和產後。

然而，據我們所知，在以往關於NS和CVG患者的報道中，NS的診斷僅根據患者的臨床特征，缺乏基因分析來確認臨床懷疑。因此，這是第一批報道NS基因診斷為CVG的患者。

本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

NS:

努南綜合症

彙報工作:

皮膚垂直旋回

SD:

標準差

CA:

校正年齡

HC:

頭圍

我們要感謝患者家屬，以及所有參與這項研究的人員。

作者聲明這項工作沒有資金支持。

作者指出

1. Francesca Mercadante和Ettore Piro對這項工作做出了同樣的貢獻。

作者和隸屬關係

1. U.O.C.醫學遺傳學，AOOR Villa Sofia-Cervello, Via Trabucco, 180, 90146，巴勒莫，PA，意大利

   Francesca Mercadante, Martina Busè， Emanuela Salzano, Arturo Ferrara & Maria Piccione

2. 意大利巴勒莫大學，促進健康、婦幼保健、內科和醫學專科係

   埃托雷·皮羅，格雷戈裏奧·塞拉，喬瓦尼·科塞洛和瑪麗亞·皮喬內

3. 意大利巴勒莫索非亞-塞韋洛別墅海外公司服務部

   克裏斯蒂娜Passarello

貢獻

FM、EP和MB在數據的概念和設計、數據的采集、數據的分析和解釋等方麵做出了巨大的貢獻。CP進行了遺傳分析。FM和EP撰寫了手稿。MP和GC對手稿進行了審閱和修改。FM、EP、AF、GS、ES參與遺傳診斷和治療。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到弗朗西斯卡Mercadante．

倫理批準和同意參與

倫理批準不適用。

這項研究是根據《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案所規定的道德標準進行的。

發表同意書

獲得了患者父母的書麵知情同意，以便公布醫療數據、基因檢測結果和識別圖像。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構附屬的管轄權要求保持中立。

開放獲取本文遵循創作共用署名4.0國際許可協議(Creative Commons Attribution 4.0 International License)，該協議允許在任何媒體或格式中使用、分享、改編、分發和複製，隻要您給予原作者和來源適當的署名，提供創作共用許可協議的鏈接，並說明是否有更改。本文中的圖片或其他第三方材料包含在文章的創作共用許可中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料不包含在文章的創作共用許可中，並且您的預期用途不被法律法規允許或超出了允許的用途，您將需要直接從版權所有者那裏獲得許可。欲查看此許可證的副本，請訪問http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．創作共用公共領域奉獻放棄書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於本文提供的數據，除非在數據的信用額度中另有說明。

轉載及權限