以持續性低血糖為表現的CHARGE綜合征:新生兒低血糖相關的主要遺傳綜合征的病例報告和概述

背景

CHARGE綜合征(CS)是一種常染色體顯性遺傳疾病，其在新生兒期的識別因相當大的表型變異而複雜。遺傳性疾病的兒科患者已知低血糖發生率高，由於許多並發因素。迄今為止，新生兒低血糖是與CS相關的文獻中很少探討的一個特征。本文補充了有關CS低血糖的現有文獻，並簡要回顧了CS以及與新生兒低血糖相關的主要遺傳綜合征可能決定CS的機製。

案例展示

患者為足月新生兒，非近親父母的長女。出生時，軸性低張力伴肢體輕度高張力，耳廓發育不良。偶然發現無症狀低血糖，導致在出生後第2天開始輸注葡萄糖，共持續8天(最大輸注速率:8 mg/kg/min)。深入的內分泌檢查顯示，皮質醇對低血糖刺激的反應較差，GH值、甲狀腺功能和ACTH正常。鑒於懷疑腎上腺素下降，開始口服氫化可的鬆治療。血漿和尿酮不適當的低值支持伴隨的短暫性高胰島素血症的假設，不需要治療。進行腦MRI，記錄視神經變薄，嗅球無法顯示和胼胝體畸形。眼部檢查發現雙側脈絡膜視網膜虹膜瘤。顳骨CT掃描顯示半規管缺失。未預料到的cobooma和半規管缺失導致懷疑為CS，後經CHD7分子分析證實。

結論

在有特定異常的新生兒持續性低血糖的鑒別診斷中考慮CS似乎很重要。同時，建議考慮CS患兒低血糖的風險，以及其他遺傳綜合征。認識到有遺傳疾病的新生兒低血糖的許多可能原因可能有助於指導調查，使適當和及時的治療成為可能。

低血糖是新生兒期常見的代謝症狀，在新生兒出生後的最初幾天可發生高達15%的低血糖。的確，在其他方麵健康的新生兒中出現無症狀低血糖可能是向子宮外生活的生理過渡的一部分。然而，建議謹慎，因為長期或反複的低血糖可能導致神經損傷和長期發育障礙。新生兒被認為有低血糖的“危險”，因此需要特別注意和充分的篩查，包括早產兒、糖尿病母親的後代和出生時比胎齡大/小的新生兒。幾種遺傳綜合征也是新生兒期低血糖發生的已知危險因素。

CHARGE綜合征(CS, OMIM #214800)是一種常染色體顯性遺傳疾病，涉及多係統和顯著的表型變異性。染色體8q12.1上的染色體解旋酶DNA結合蛋白7 (CHD7)被確定為CS的致病基因。CS的主要特征是由首字母縮寫本身所暗示的:眼睛虹膜瘤，心髒缺陷，後鼻孔閉鎖，生長和/或發育遲緩，生殖-泌尿和耳朵異常。盡管如此，多年來已經描述了許多其他臨床特征，確定了同一疾病中可能的不同表現。CS的診斷主要是基於Blake等人提出的診斷標準。1]，並由Verloes於2005年更新[2］．特別是在處理新生兒時，高度的懷疑是必不可少的，因為格式塔診斷並不總是可行的。事實上，新生兒期有限的臨床認識與高診斷率有關[3.］．因此，遺傳分析在早期CS的診斷中起著重要作用[3.]，盡管隻有大約60%的臨床CS患者也有相應的基因改變[4］．

我們提出的情況下，一個新生兒的CS診斷，其第一個臨床發現是持續無症狀低血糖。

我們的病人是健康的非近親父母的第一個女兒，在懷孕41周時順產，經曆了一次平靜的懷孕。產前檢查最初懷疑後顱窩異常，但未被2級超聲和神經超聲證實。出生時，觀察到肢體輕度高張力和軸性低張力。耳廓發育不良和收縮期2/6雜音也被注意到。1分鍾和5分鍾APGAR評分正常。出生體重3706 g(適合孕齡)。

第1天(doL)，患者出現輕度呼吸窘迫。靜脈血氣分析顯示，盡管開始用配方奶進行腸內營養，但血糖水平仍處於臨界水平(出生後2小時為38 mg/dl)。雖然無症狀，但持續的低血糖水平(最低水平:28mg /dl的doL 2)需要開始10%的葡萄糖靜脈輸注。連續輸注共8天，最大輸注速率為8 mg/kg/min(含腸內喂養為10 mg/kg/min)。隨後，通過頻繁喂食，血糖水平保持在正常範圍內。深入的內分泌檢查顯示，皮質醇對低血糖刺激的反應較差(皮質醇7 ng/ml，葡萄糖28 mg/dl;預期值>18 ng/ml)、正常ACTH (12.3 ng/L)和GH值(低血糖時37.6 ng/ml;9.38 ng/ml隨機)和足夠的甲狀腺功能，而促性腺激素和雌激素在青春期前期出現了不適當的低水平[5］．鑒於懷疑腎上腺素下降，口服氫化可的鬆治療(7 mg/m²/die)在出生後1周開始，隨後血糖狀況逐步改善。二級代謝試驗，包括血漿氨基酸、尿有機酸和血漿酰基肉堿，未提示任何代謝問題。不適當的低血漿和尿酮，以及維持血糖值在範圍內所需的相當高的葡萄糖率，支持了短暫性高胰島素血症的假設，盡管不需要藥物治療，僅通過飲食就可以控製。

作為持續性新生兒低血糖調查的一部分，在懷疑下丘腦/垂體異常時，進行了MRI檢查。MRI記錄了許多異常:視神經和交叉變薄，無法顯示的嗅球，以及胼胝體、齒狀核和腦橋的畸形外觀。腦下垂體窩和腦下垂體大小和形態正常。

眼科檢查顯示雙側脈絡膜視網膜虹膜瘤。

病理性心髒聽診(收縮期雜音)和心電圖顯示右軸偏移，應作超聲心動圖檢查。超聲檢查顯示血流動力學顯著的第二口房間隔缺損和動脈導管未閉。然後開始速尿口服治療。

考慮到耳廓發育不良，為了更好地研究中耳和內耳，新生兒進行了顳骨CT掃描。CT掃描顯示耳蝸鐙骨發育不全、卵形窗缺失及圓窗發育不全、半規管缺失、耳蝸尖中回發育不全。聽覺誘發電位表現為雙側感音神經性聽覺減退。

由於低音哭聲的存在，耳鼻喉科(ENT)會診被要求。鼻咽鏡檢查顯示聲帶內收肌和齶咽括約肌張力減退。

意外發現的眼睛結膜瘤和半規管缺失的新生兒有多個特異性異常持續懷疑CS。在新生兒重症監護室(NICU)住院期間，通過CHD7基因的分子分析確認了診斷，CHD7基因在外顯子2中顯示了雜合性無意義突變[c.1465]C > T (p.Gln489X)]。Sanger測序結果顯示，該突變在患者的父母中不存在，這表明它是一種新創突變。

多年來，本中心通過多學科訪問和定期血液檢查對該患者進行了隨訪。14月齡時手術糾正心髒缺損，手術效果良好。在22個月大時進行人工耳蝸植入手術。在3歲時進行低劑量ACTH刺激試驗，但後勤問題限製了其執行。然而，在靜脈穿刺應激下ACTH和皮質醇結果正常(ACTH 22.9 ng/l，皮質醇19.9 mcg/dl)，證明下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的充分性。因此暫停氫化可的鬆替代治療。到目前為止，血液檢查顯示血糖和激素值一直正常。患者定期進行眼科和耳鼻喉科檢查:未發現新出現的問題。到目前為止，患者情況良好，有規律的骨蹠骨生長，神經功能和精神運動發育。

新生兒期CS的診斷對新生兒學家來說仍然是一個挑戰。事實上，僅根據臨床發現診斷新生兒多發性異常的CS並不是一件容易的事情。在生命早期的診斷過程中，基因分析當然是關鍵的一步，但高度的懷疑是必不可少的。

在我們報告的病例中，綜合分析了患者在NICU住院期間的臨床表現和檢查結果，建議診斷為CS，並在基因檢測後很快得到確認。在回顧性評估中，所有臨床圖像的元素都符合CS的診斷(表1)，但我們擁有的第一個診斷線索，引發所有後續檢查，是相當不具體的:無症狀低血糖。然而，盡管可以假設患者所呈現的臨床圖像的構成性起源，但低血糖是許多遺傳綜合征的常見發現(表2)2)．相反，在與CS相關的文獻中，這是一個很少被探索的特征。因此，對於有畸形特征和持續低血糖的患者，最初的鑒別診斷並未考慮CS。

雖然缺乏明確的診斷，但我們的患者的低血糖後來歸因於可能的短暫性高胰島素血症(自限性且不需要藥物治療)和懷疑的孤立性中樞腎上腺功能不全(CAI)，這證明了開始口服氫化可的鬆治療的合理性。

高胰島素血症是許多遺傳綜合征中經常報道的一個特征，其病因不同。與高胰島素性低血糖症(HH)相關的最常見的過度生長綜合征是Beckwith-Wiedemann綜合征(BWS)。BWS是新生兒HH的一個相當不常見的原因，盡管據報道BWS中低血糖的發生率約為50%。患有BWS的嬰兒通常在出生後的頭幾天出現低血糖，口服二氮氧酮治療通常反應良好[6］．

在CS中，Sekiguchi等人[7]假設高胰島素血症可能是CHD7突變導致胎兒胰腺中同源異型盒A5表達改變的結果，這可能損害β細胞的分化和/或功能。有趣的是，同源盒子A5也是歌舞伎綜合征(Kabuki syndrome, KS)的致病基因KMT2D的靶基因。CS和KS在臨床上被認為是重疊的情況[8，9］．低血糖，無論是短暫的還是持續的，都是KS的一個常見特征，它與高胰島素血症、生長激素缺乏(GHD)和孤立的ACTH缺乏有關[10］．

有研究表明，CHD7突變也可能導致連續的解剖和功能性下丘腦/垂體異常[11］．垂體激素缺乏是CS的一個已知特征，最顯著的結果是促性腺功能減退。事實上，在我們的患者中，對下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸的評估是支持我們臨床懷疑CS的一個潛在因素。相反，CAI很少被報道[12]，目前並不認為這是CS的共同特征[13］．在我們的患者中，考慮到嚴重低血糖期間的低皮質醇水平和不適當的正常ACTH值，以及氫化可的鬆替代後葡萄糖狀況的迅速正常化(這表明存在一種不正常的腎上腺皮質激素)juvantibus交貨診斷)，我們沒有在分娩住院期間進行特異性刺激試驗，但我們計劃在老年時對HPA軸進行動態評估。以下3歲時腎上腺功能正常的發現並不能排除新生兒期HPA軸初始不成熟的可能。

皮質醇缺乏也被認為是科斯特洛綜合征(CoS)患者低血糖的潛在原因[14，是一種多係統累及的ras病。此外，高達60%的Prader-Willi綜合征(PWS)患者存在腎上腺功能不全，並被認為是這些患者經常出現低血糖的可能原因之一。

除了腎上腺功能不全和HH外，CS患者還可能由於該綜合征中發現的另一種內分泌問題而發生低血糖(表2)3.):精湛。最近的個案報告[19]顯示了CS患者的低血糖如何被證明是GHD的早期跡象，允許及時和成功的重組GH治療，在生長遲緩可以被注意到之前。GHD是許多其他遺傳綜合征的常見症狀，如KS、CoS、PWS和Silver-Russell綜合征(SRS)。在我們的患者中，GH水平在低血糖和隨機情況下都是足夠的，排除GHD。事實上，正如最近的指南所指出的，新生兒期不需要刺激試驗，生命第一周隨機GH水平<7 ng/ml支持生化診斷[20.］．

最後，在CS中，低血糖可能是許多患者經曆的已知進食困難的結果[21］．CS的幾個典型特征導致大約100%的患者出現進食困難。可以理解，腦神經功能障礙起著重要作用，特別是決定麵癱和吞咽困難。然而，唇齶裂、後鼻孔閉鎖、心髒結構缺陷和氣管食管異常也可能是造成該病的重要原因。進食問題在遺傳綜合征患者中很常見。例如，在SRS患者中，由於進食困難(包括食欲差、進食緩慢和口腔運動功能障礙)而導致的熱量攝入減少，已被報道為低血糖的可能原因[22］．

總之，雖然還需要進一步的研究來評估CS患者低血糖的確切患病率，但我們認為，在有特定異常的新生兒持續性低血糖的鑒別診斷中，考慮該綜合征是重要的。同時，建議考慮CS患兒低血糖的風險，以及其他遺傳綜合征。對於有多種異常的患者，即使在確診之前，也要經常喂食和仔細監測血糖，這樣可以防止低血糖發作，從而導致永久性的神經損傷。此外，認識到CS新生兒低血糖的許多可能原因，以及其他遺傳綜合征，可能有助於指導調查，允許適當和及時的治療(例如，HH患者使用雙氮氧嘧啶，GHD患者使用GH替代療法，CAI患者使用氫化可的鬆療法)。

不適用。

ACTH:

促腎上腺皮質激素

受虐婦女綜合症:

貝威二氏綜合症

蔡:

中樞腎上腺機能不全

CHD7:

染色體域解旋酶DNA結合蛋白-7

因為:

科斯特洛綜合征

CS:

負責綜合症

痛單位:

生命的一天

五官科:

耳鼻喉科學

“大酒店”:

生長激素

GHD:

生長激素缺乏

HH:

血糖過低

HPA:

-腎上腺(軸)

高壓天然氣:

Hypothalamic-pituitary-gonadal(軸)

KS:

歌舞伎綜合症

漿:

二氏綜合征

SRS:

Silver-Russell綜合症

作者要感謝小病人的父母，他們同意在這裏描述他們孩子的病例。

一個也沒有。

作者及隸屬關係

1. 米蘭大學臨床科學和社區衛生係，意大利米蘭

   Alessandra Consales, Claudia Giavoli和Fabio Mosca

2. IRCCS Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會，NICU，米蘭，意大利

   Alessandra Consales, Beatrice Letizia Crippa, Lorenzo Colombo和Fabio Mosca

3. 臨床遺傳學單位，意大利米蘭，Ospedale Maggiore Policlinico的IRCCS Ca’Granda基金會

   羅伯塔·維拉和瑪麗亞·弗朗西斯卡·貝代斯基

4. UOSD Alta兒科Intensità di Cura，基金會IRCCS Ca ' Granda Ospedale Maggiore Policlinico，米蘭，意大利

   弗朗西斯卡Menni

5. 內分泌科，意大利米蘭，意大利皇家科學院Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico基金會

   克勞迪婭Giavoli

貢獻

AC、BLC和MFB製定了報告的概念，並起草、審查和修訂了手稿。LC、FrM、CG、RV提供了案件相關的具體細節，並對稿件進行了審閱和修改。FM對手稿進行了審閱和修改。所有作者閱讀並批準了提交的最終手稿。

相應的作者

對應到Beatrice Letizia Crippa．

倫理批準並同意參與

在涉及人類參與者的研究中執行的所有程序都符合機構和/或國家研究委員會的道德標準以及1964年赫爾辛基宣言及其後來的修正案或可比的道德標準。所有實驗方案都得到了基金會IRCCS Ca ' Grande Ospedale Maggiore Policlinico研究所倫理委員會的批準。在提交前獲得父母雙方簽署的書麵同意書。

發表同意書

在提交前獲得父母雙方簽署的書麵同意書。

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