橋小腦發育不全症的臨床、放射學和遺傳變異及我們的臨床經驗

腦橋小腦發育不全(PCH)是腦橋和小腦的一種異質性神經退行性/神經發育障礙，在產前發病。我們的研究旨在呈現基因診斷的PCH患者的不同臨床和影像學表現。

方法:2018年9月至2021年3月，六名患者參加了這項研究。所有臨床放射學和遺傳學調查都是在庫庫洛瓦大學醫學院進行的。

結果:5名兒童被基因診斷為PCH類型之一(類型10,7,11)。的純合突變CLP1PCH類型10中，TOE1PCH類型7，和TBC1D2PCH 11型中分別檢出3個。PCH 11型患者和PCH 7型女性患者能行走和說話。PCH 7型男性患者性發育障礙。

結論:根據我們的研究，PCH是一種罕見的神經退行性疾病，盡管有些類型是靜態的，如PCH11男性性別和PCH7女性性別。某些臨床特征是特定類型所特有的。PCH7表達性發育障礙，以46xy最為明顯。一些種族群體可以表現出不同的亞型。PCH10在土耳其人群中可見。放射影像學有利於預先診斷;所有患者均有不同程度的腦橋和小腦發育不全。基因檢測如全外顯子組測序-下一代測序在確定明確診斷和確定PCH類型/亞型方麵是必不可少的。

腦橋小腦發育不全(PCH)是一組腦橋、小腦和幕上區域的神經退行性疾病，可能存在異質性差異。然而，也有少數情況下腦橋可以幸免[1］．嚴重的小頭畸形，整體發育遲緩，放射學表現如腦橋和小腦發育不全是這種疾病的特征。運動和認知障礙見於各種類型[2］．PCH大多在產前發病，表現形式從致命的新生兒亞型到可存活到青春期的較溫和形式不等[3.］．PCH的神經學表現與皮層和基底神經節功能障礙有關。與預期相反，小腦症狀並不是任何PCH類型的臨床症狀[3.，4，5］．與PCH相關的基因在RNA代謝、蛋白質翻譯中發揮作用，有時也在線粒體呼吸鏈調節中發揮作用[6］．在提出PCH分類時，根據相關基因缺陷進行分類。1993年，PCH的第一個分類包括兩個亞型，PCH1和PCH2。自PCH的第一個原始描述，表型已深刻拓寬。許多不同的亞型被添加到PCH的分類中，這些分類最初是基於不同的臨床、放射學或生化特征(如視神經萎縮和腦脊液乳酸升高)，後來發現了相關的基因缺陷。至少21個與pch相關的基因被列在OMİM的數據庫中。目前，PCH有15種類型。

PCH1的特征是PCH，此外還有與脊髓性肌萎縮相同的球和脊髓運動神經退行性變。早期的報道將PCH1描述為一種新生兒致命疾病，伴有羊水過多、先天性攣縮、呼吸衰竭和嚴重的肌肉張力過低。後來的研究描述了腹側腦橋的保留和存活到青春期，從而拓寬了PCH1的臨床和神經放射學範圍。目前，有4個基因與PCH1相關(PCH1A-D)。

PCH2A可能是所有PCH亞型中最普遍和最具特征的。PCH2A是由基因的純合突變引起的TSEN54基因。臨床上，PCH2A的特點是新生兒全身性陣攣和吸吮和吞咽不協調。幼兒和幼兒患有痙攣、肌張力障礙/舞蹈病和癲癇，並表現出缺乏自主運動發育。在PCH2A中，睡眠障礙、複發性感染、呼吸暫停和溫度調節問題在大多數患者中均有報道。小頭畸形通常在新生兒期不存在，是進行性的，由幕上萎縮引起。大腦MRI顯示小腦呈“蜻蜓”形，由嚴重影響的半球和蚓部相對保留引起，這是該類型的典型特征。這一組有許多亞型，這些亞型被分為PCH2A、PCH2B、PCH2C、PCH2D和PCH2F。

PCH3的特征為橋小腦萎縮、胼胝體薄、進行性小頭畸形、癲癇發作、身材矮小、麵部畸形，部分患者視神經萎縮。PCH2中典型的錐體外係運動障礙不存在。基因突變PCLO基因是導致這種疾病的原因。

臨床上，PCH4表現為PCH2的嚴重形式，在產前出現症狀，包括羊水過多和先天性攣縮，新生兒長時間陣攣，高張力，原發性低通氣，需要長時間機械通氣。存活超過新生兒期的是罕見的。突變TSEN54是指責。

PCH6表型包括嚴重的早發型癲癇，包括腦橋和小腦在內的進步性全局性萎縮，乳酸性酸中毒和/或線粒體呼吸鏈缺陷。PCH6是由核編碼的線粒體精氨酸trna合成酶(RARS2)．

PCH7的特點是罕見的PCH合並性發育障礙。患者表現為嚴重的發育遲緩，嚴重的軀幹低張力，伴高張力肢體和活躍的深層肌腱反射，以及癲癇。性發育障礙。突變TOE1是指責。

PCH8型小頭畸形、嚴重發育遲緩(盡管一些患者能夠獨立行走)、異常姿勢和/或舞蹈動作是該類型的主要特征。一些患者有(先天性)攣縮和癲癇。PCH8可能被認為是PCH的一種“非退行性”形式，是由PCH的突變引起的CHMP1A基因。

PCH9的特征是進行性小頭畸形、嚴重的神經發育遲緩和皮質視覺障礙。據報道，少數患者伴有牙齒異常的麵部畸形。軸突神經病變在老年患者中有報道，可能是由PCH9突變引起的年齡依賴性PCH9AMPD2基因。放射學上有八字形腦幹。據報道，一些土耳其血統的家庭攜帶PCH10。突變CLP1已被確定為致病基因缺陷。

PCH11家族有報道。中截斷或剪接位點突變的患者為純合子TBC1D23基因。它被認為是PCH的非退行性形式，自閉症特征，注意缺陷多動，獨立行走，共濟失調，發育遲緩是主要特征。PCH12是由純合或複合雜合突變引起的COASY g東北偏東。PCH13是由純合或複合雜合突變引起的VPS51基因。PCH14是由純合或複合雜合突變引起的PPIL1基因。PCH15是由基因純合突變引起的CDC40基因和是一種嚴重的常染色體隱性神經發育障礙，其特征是先天性進行性小頭畸形和精神運動發育不良或缺失，從出生起就明顯嚴重受損的智力發育。其他特征包括痙攣性四肢癱瘓、早發性癲癇、慢性貧血和血小板減少[5］．

在PCH、睡眠呼吸暫停、進食問題、癲癇、運動障礙、橫紋肌溶解症和血清肌酐激酶強烈升高，特別是在感染期間，可以看到許多問題[2］．對於任何類型的PCH都沒有明確的治療方法，對所有類型和亞型的管理都是支持的[7，8，9，10，11］．PCH9被認為是一種潛在的可治療的疾病，因為嘌呤核苷酸前體(AICAr)的管理可以在細胞水平上挽救表型。需要後續實驗[5］．

2018年9月至2021年9月期間，在Çukurova大學兒科神經病學診所接受治療的患者，在兩個以上的發育領域，小頭症(枕額圍)的裏程碑延遲Z評分> -3)和MRI上的小腦體積損失和腦橋發育不全進行回顧性評估，其中6例基因診斷為PCH的患者被納入本研究。從所有兒童的父母處獲得書麵知情同意。所有有TORCH感染史、嚴重早產史、圍產期窒息繼發新生兒腦病、腦膜炎、顱內出血史、代謝性疾病史的患者均被排除在本研究之外。在神經影像學上有相關皮質發育畸形的兒童也被排除在研究之外。相關問題，如癲癇，視神經萎縮，多發性神經病，和異常的性發育進行了調查和記錄。所有的放射學和遺傳學分析全外顯子組測序-下一代測序(Illumina, California, USA)在Çukurova大學進行。平均隨訪時間至少為三年。

統計分析

所有分析均使用IBM SPSS Statistics Version 2010統計軟件包進行。分類變量以數字表示，而連續變量則總結為平均值和標準差，中位數和最小最大值是合適的。IBM SPSS統計Windows。20.0版。阿蒙克。紐約:IBM公司。

該研究納入了6例病例;5名兒童被基因診斷為PCH類型之一(類型10,7,11)。該突變由基於單基因的全外顯子組測序檢測。中純合突變CLP1c.419G > A(p.R140H)， PCH type 10，TOE1PCH type 7中的c.572A > G(p.N191S)，以及TBC1D23 (PCH 11型中分別檢測到c.1263 + 1G > A)。在親本中尋找變異突變基因。親本為變異突變基因的攜帶者。

患者1、2、3、4的基因突變為已知變異，在文獻中有報道，臨床特征幾乎相同，而患者5的純合子基因突變(PCH11)TBC1D23基因(NM_001199198)變異:(c.1263 + 1G > A)是一種新的變異，在人類基因突變數據庫HGMD中未見報道。

遺傳模式為常染色體隱性遺傳。芯片參數:(神經網絡對遺傳變異的有害注釋)DANN:0.995，小等位基因頻率MAF:以前未檢測到的變異:該變異是通過整個外顯子組序列識別的，患者的父母都是攜帶者。根據美國醫學遺傳學和基因組學學會(ACMG)，該變異的臨床意義被評估為致病變異。

經基因診斷為PCH類型之一患者的平均年齡為7.3±3.13歲，兒童神經內科門診就診時的平均年齡為5.05±3.16歲，診斷時的平均年齡為5.95±2.96歲。其中3例為男性，2例為女性。人口統計資料、共發病、放射學和遺傳學結果見表1．我們的兩例PCH(11,7型)診斷患者的影像學表現如圖所示。1．

除了這些(遺傳診斷並歸類為一種類型的PCH)患者外，我們的門診還申請了一名6歲的男性患者，其生長發育遲緩、運動和認知發育遲緩。他四歲開始小步走路，能說幾句話，有咀嚼和吞咽障礙。體格檢查發現麵部畸形。他的社交能力很差，上的是主流公立學校，但他的表現並不好，並得到了特殊教育支持。代謝測試正常腦MRI顯示腦橋和蚓小腦發育不良，腦室側向增大，胼胝體變薄(圖2)。2)．基因測試全外顯子組測序- ngs和複合雜合突變BRF1基因鑒定。文獻中描述了一些病例，這種基因突變與小腦麵碘綜合征有關。我們發現患者目前的表現與該綜合征相符。

PCH是一個總稱，包括一組異質的，罕見的，毀滅性的神經退行性疾病。基因檢測的新發展導致了對PCH新基因和表型的描述。到目前為止，有15種PCH類型和21種與PCH相關的基因被處方[1，12，13］．

更新後的分類強調了PCH的兩個重要方麵。雖然這種疾病是退行性的，但PCH8和PCH11都是非退行性的[1，14，15，16］．我們的結果部分與其他研究一致，因為患者4(女性-PCH類型7)和患者5(男性-PCH類型11)與其他患者相比可以走路和說話。研究表明，除PCH2D、PCH2E和PCH10在出生後發病外，所有類型均為產前發病。在我們的研究中，患者1、2、4、5出生時頭圍正常。這些結果與其他研究的結果部分吻合。與此同時，Laugwitz等人研究了PCH 11型。他確定了與19個不同基因的致病性變異相關的18種不同的PCH臨床亞型，預測了蛋白質功能的喪失。在這項研究中，腦形態測量顯示腦橋、腦幹和幕上體積損失的模式與PCH2患者相似，但不太明顯。有趣的是，1歲和15歲時的大腦MRI結果清楚地顯示了小腦，特別是半球的進行性萎縮。在文獻報道的四例病例中，可以在顯示的核磁共振成像上評估小腦半球，它們也顯示萎縮葉。 While pontine hypoplasia and pronounced microcephaly are in line with previous reports on PCH11, the observations of this study for postnatal atrophy of the cerebellum argues for a different pathomechanism than in the other forms of PCH. It supports the hypothesis that TBC1D23 deficiency predominantly interferes with postnatal rather than with prenatal cerebellar development [17］．在我們的研究中，PCH型11-。

患者5僅有1次MRI，無法比較是否存在進行性小腦萎縮，但我們的患者在學習成績不理想的情況下仍能行走、說話、上學，因此我們認為遺傳缺陷決定了所有類型小腦病理發生的時間，但這方麵還需要進行大量的研究。更新的分類還強調PCH 2型是這種常染色體隱性疾病的最常見形式;盡管如此，我們的患者沒有經曆過這種情況[1，2］．

在大多數情況下，這種疾病在生命早期都是致命的。壽命從圍產期死亡到約20-25歲不等。隻有少數人——通常是PCH 2型患者——能活到20歲和30歲[1，4］．在我們的PCH研究中，10型男性5歲時因反複呼吸道感染死亡。相比之下，其餘的患者仍然活著，隻是出現了運動障礙和癲癇等問題。臨床應用的患者平均年齡為4.0±2.45歲，診斷平均年齡為5.0±2歲，年齡偏高。這可能是由於最近基因檢測成本的降低，以及最近大規模並行或下一代DNA測序的增加。

PCH，睡眠呼吸暫停，進食問題和癲癇會出現很多問題。患者1、3、5有癲癇發作並使用抗癲癇藥物。在我們的研究中，PCH在女性中的表達似乎比男性更溫和。PCH類型10的女性患者可以用手支撐坐著，沒有癲癇發作，而PCH類型10的男性患者不能坐著，被診斷為癲癇並使用抗癲癇藥物。患有PCH 7型的女性在性發育方麵沒有任何異常，也沒有被診斷為癲癇。相比之下，PCH 7型男性患者有性發育障礙(睾丸缺失和小陰莖被注意到)，他被診斷為癲癇。種族也可能在這種疾病的表達變異中發揮重要作用。所以不同人群的臨床表現可能不同。因此需要進行大量的研究[1，2］．

PCH並不總是意味著它背後有遺傳背景。也有非遺傳獲得性原因，如先天性巨細胞病毒感染、出血、缺血、暴露於致畸藥物如苯妥英和丙戊酸，以及極度早產(< 32周)。其他遺傳性疾病如先天性糖基化障礙(1a型)，dandy walker綜合征，α-糖基化不良相關營養不良(walker Warburg，肌肉眼腦疾病，福山先天性肌肉營養不良)，無腦伴小腦發育不良，桶基因缺陷、RELN和vldlr突變、x連鎖hoyeraal-Hreidrasson綜合征、兒童發病的脊髓小腦性共濟失調可能與PCH相似，必須進行檢查，特別是在未解決的病例中(沒有遺傳診斷，也不屬於PCH類型之一的病例)[18，19，20.，21，22，23，24，25，26］．但人們無法理解為什麼有些遺傳學，比如BRF1基因，不被認為和分類為PCH基因之一，因為PCH 3型除了橋小腦發育不全外，它們表現出一些麵部畸形和牙齒異常，其他類型的PCH如7型可以表現出其他問題，如男性性發育障礙。在未來，我們想知道其他基因，特別是BRF1，將包括在其中一個類型的PCH。

Namavar發表了169例PCH患者的共享臨床資料等。嚴重的小頭畸形，癲癇，錐體/錐體外係受累，精神運動發育不良。我們患者的常見臨床特征包括小頭畸形、認知能力差、心理發育遲緩、所有患者的錐體和錐體外係運動，以及部分患者的癲癇。我們研究組的所有孩子都是足月出生的，不像Namavar等人．研究．24%的PCH患兒出現早產。我們的結果與Namavar等人部分吻合．研究［3.]但與wafik等人在土耳其人群中發現兩例PCH10的結果相匹配。這兩例患者的主要主訴為嚴重精神運動遲緩、進行性小頭畸形和便秘[27］．然而，由於他們的大腦異常和臨床特征的變異性，提示家族內表型變異。同時，我們的患者在出生後沒有出現胎兒窘迫。我們的兩例PCH 10型患者出現神經病變，這與其他研究一致，表明神經病變主要見於PCH 9和10型，患者1、3和5例出現癲癇發作。

種族背景對於確定PCH的某些亞型至關重要，因為在特定的種族中可以看到一些形式。PCH10僅適用於土耳其血統的兒童，而PCH2E適用於摩洛哥猶太血統的兒童。我們的研究與這些結果一致，因為我們的2名患者被診斷為PCH 10型。PCH的每一種類型/亞型都具有特征性特征，如性發育障礙在46xy中最為明顯，而在PCH7中隻能看到。我們的研究與這些結果是一致的，因為患有PCH 7型的男性患者有性發育障礙，而女性患者沒有這樣的問題[1，2］．

放射成像有助於明確PCH的類型/亞型，其中腦橋、小腦和幕上腦區可能受到影響。在具有相同突變的患者中觀察到類似的放射學結果，但與臨床嚴重程度的相關性未見報道。第八種模式出現在PCH 9型患者中，蜻蜓出現在PCH 2型患者中。在我們的研究中，MRI的主要特征是不同程度的小腦發育不全和腦橋受累;這與其他研究的結果一致。作為NGS的基因檢測通常在整個過程中都有幫助，但在40%的PCH病例中沒有發現致病基因。［28，29，30.］．

任何PCH都沒有特定的治療方法;需要采取支持性措施，如在喂養問題時給予PEG喂養，以及對睡眠呼吸暫停進行睡眠監測。據報道，抗癲癇藥物如苯巴比妥和托吡酯在治療PCH的癲癇發作方麵非常有效，特別是在PCH2A [1，2］．我們的研究表明，苯巴比妥在單藥治療和綜合治療中都是有效的。當在汙染治療中加入苯巴比妥後，癲癇發作停止了，但還需要大量的研究。

研究的局限性

PCH是一種散發性疾病;不能包括所有類型被認為是一種限製。缺乏信息性的冠狀視圖;這似乎是第二個限製。

PCH是一種罕見的神經退行性疾病，盡管有些類型是靜態的(PCH7女性，PCH11)。某些臨床特征是特定類型所特有的(PCH7表達性發育障礙，在46xy最為明顯)。一些民族可以表達明確的亞型(PCH 10主要見於土耳其人群)，但需要大量的研究。放射成像有助於預先診斷，但基因檢測(通常是全外顯子組測序)對於明確診斷和確定PCH的類型/亞型至關重要。

在Ass Prof. GGM倉庫。本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

PCH:

Pontocerebellar發育不全

不適用。

沒有要申報的。

作者及隸屬關係

1. 土耳其阿達納Çukurova大學醫學院小兒神經內科

   Serap Bilge, Gülen Gül Mert， Özlem Hergüner & Duygu Özcanyüz

2. 土耳其阿達納Çukurova大學醫學院醫學遺傳學係

   Sevcan tuerdogan bozdodogan

3. 土耳其阿達納Çukurova大學醫學院放射科

   俄梅珥岩石

4. 土耳其布爾薩健康科學大學高專業化培訓和研究醫院小兒神經內科

   伊特哈弗ı

貢獻

SB計劃研究，SB&GGM協調研究，SB、OH&CH和DO分析文獻，STB分析遺傳結果，OK分析放射圖像，SB是撰寫手稿研究的主要貢獻者。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到Serap艙底水．

倫理批準並同意參與

該研究由赫爾辛基宣言進行，並由Çukurova大學臨床研究倫理委員會批準(2021:2021/110)。

發表前已獲得監護人的書麵知情同意。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

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