非家族性貓眼綜合征新生兒先天性垂體功能低下和多發性中線缺陷

背景

貓眼綜合征(CES)是一種罕見的染色體疾病，估計發病率約為10萬分之一。40%的患者存在典型的虹膜缺損、肛門直腸畸形和耳廓畸形三位一體，也可觀察到其他先天性缺陷。典型的相關細胞遺傳學異常依賴於一個額外的染色體，源於22號染色體的短臂和近端長臂的反向複製，導致這些區域的部分三體或四體(inv dup 22pter-22q11.2)。

案例展示

我們報告一個足月新生兒，在出生後不久就轉到我們這裏。體格檢查顯示麵部畸形，包括遠視過度、下斜瞼裂、發育不良耳伴耳屏發育不全和耳前凹陷。眼科及心髒超聲檢查發現左脈絡膜視網膜及虹膜缺損口由分別為房間隔缺損類型。基於貓眼綜合征的懷疑，進行標準核型分析，檢測到一個額外小的標記染色體確認CES診斷。然後通過陣列比較基因組雜交(a-CGH，也在親本中進行)確定染色體異常，確定重排的大小(3 Mb)及其重新發生的情況。產後，我們的新生兒出現持續性低血糖和膽汁淤積性黃疸。內分泌檢查顯示先天性甲狀腺功能減退、皮質醇和生長激素(GH)缺乏，采用替代療法(左旋替羅辛和氫化可的鬆)進行治療。隨後進行的腦磁共振成像顯示垂體前腺發育不全、柄發育不全和神經垂體異位，證實了先天性垂體功能低下的診斷。她在2個月大時出院，並接受多學科隨訪。她現在7個月大，表現出嚴重的整體生長障礙和發育遲緩。她開始GH替代治療，並繼續口服氫化可的鬆，以及熊去氧膽酸和左旋甲狀腺素，使血糖和甲狀腺情況以及膽汁瀦留得到充分控製。

結論

CES表型譜廣泛且高度可變。我們的報告強調了在可能的相關內分泌疾病中，先天性垂體功能低下可能會發生，導致持續低血糖和膽汁淤積。這些患者應及時進行完整的激素評估，除了主要畸形和中線異常。對這些缺陷的早期識別對於減少致命事件以及短期和長期相關的不良結果是必要的。

貓眼綜合征(CES;MIM 115470)，也被稱為Schmid-Fraccaro綜合征，是一種罕見的染色體疾病。其發病率估計約為十萬分之一[1］．CES通常表現為典型的三位一體，包括虹膜缺損、肛門閉鎖和耳朵異常。這個名字被歸因於與虹膜的形狀與經典的coloboma。然而，它可能表現出不同的臨床光譜，從智力正常和輕微畸形特征的患者，如高度遠視症、向下傾斜的眼瞼裂和耳前凹陷，到伴有智力障礙的主要心髒和腎髒畸形患者(觀察到30%的病例)[1，2］．

與該綜合征相關的基因異常在1965年由Schachenmann首次描述，他注意到與22號染色體衍生的多餘雙衛星標記染色體的相關性。染色體異常最終導致22號染色體的三體或部分四體，特別是在22pter到22q11.1區域[3.］．在此，我們報告1例足月女嬰，其麵部畸形特征(包括耳廓發育不良、左側脈絡膜視網膜和虹膜缺損)和多種先天性畸形(心髒病和肛門直腸畸形)。出生後她出現持續性低血糖和膽汁淤積性黃疸。內分泌檢查發現皮質醇和生長激素(GH)不足，加上先天性甲狀腺功能減退，采用替代療法(氫化可的鬆和左旋甲狀腺素)治療，使血糖和甲狀腺功能恢複正常，膽汁淤積消退。同時，標準和分子細胞遺傳學分析鑒定並確定了約3 Mb的部分四體22q，從而確認了CES診斷。經腦及垂體核磁共振成像(MRI)證實為先天性垂體機能減退症，顯示為典型的垂體缺損。

一名女性新生兒，父母健康且無血緣關係，在41歲時出生^{+ 4}剖宮產妊娠周。妊娠是自然受孕的，平安無事，家族史也一樣。在1分鍾和5分鍾時，Apgar評分分別為9和9。出生時，人體測量數據如下:體重3440克(43百分位)，體長49厘米(15百分位)，枕額周長33.5厘米(17百分位)。該患者在出生後不久就從一級分娩中心轉到我們的新生兒重症監護室(NICU)。入院時查體:額前凸、眉毛內側稀疏、遠視過度、小眼、內眥皺褶、下斜瞼裂、鼻梁凹陷、鼻尖球莖狀、鼻前傾、中體長、口小。豐富的後頜皮膚，後旋轉和發育不良的耳朵，厚螺旋，耳屏發育不良和耳前坑，加上小頜完成顱麵輪廓(圖。1a).單臍動脈，肛門直腸畸形(前庭瘺，圖。1b)肛門出口位於陰道穹窿內，但允許胎糞定期排出，並增加足底褶皺(圖。1C)也被觀察到。軸向張力減退和古反射減弱是她神經學特征的標誌。

由於吸力差與吞咽不協調，患者最初48小時內接受全腸外營養支持。在出生後不久開始對會陰瘺管進行校正，然後每2周進行一次，允許糞便自發排出。眼科檢查發現左眼有脈絡膜視網膜和虹膜結腸瘤。新生兒篩查顯示先天性甲狀腺功能減退，出生第9天確診(TSH 19.4 mIU/L，正常值[n.v]。0.73 - -8.35;fT4 0.70 ng/dL, n. 0.93-1.99)，采用左旋甲狀腺素替代療法治療。甲狀腺超聲(US)未見異常。頭部和腹部超聲顯示正常(空腹膽囊正常，肝內和肝外膽道未見擴張)，髖關節超聲顯示生理性不成熟，對應於Graf IB期。相反，心髒超聲顯示較大卵圓孔未閉連同“牛”主動脈弓，和口由型房間隔缺損(ASD)。基於脈絡膜視網膜和虹膜結腸瘤、耳廓異常和肛門直腸畸形的關聯，提出了CES的診斷懷疑。然後進行標準和分子細胞遺傳學分析。染色體組型顯示一組有47條染色體的女性，由於有一個小的額外的端中心標記，比較基因組雜交(CGH)陣列(9.5 Kb分辨率，基因組組裝GRCh37.p13)發現22號染色體長臂約3 Mb的部分四體體，arr22q11.1q11.21(16054691_19010508)× 4。細胞遺傳學分子分析擴展到嬰兒的父母，結果顯示正常，從而概述了染色體異常的零星發生。由於CGH陣列已經很好地確定了染色體畸變，因此未對患者進行熒光原位雜交(FISH)分析。此外，由於父母雙方都沒有表現出任何，甚至是微妙的，與CES相關的臨床體征，沒有對唾液樣本或口腔拭子進行進一步的遺傳調查，以確定最終不可能的馬賽克條件。

從第一天開始出現持續低血糖(低血糖值20 mg/dl)，並接受高速率靜脈輸注葡萄糖(高達15 mg/kg/min)治療，直到第45天。低血糖期間進行的廣泛內分泌測試和生化檢查結果見表1．嬰兒有嚴重的皮質醇缺乏與正常的血漿腎上腺皮質激素(ACTH)值。血漿中生長激素、基礎胰島素、c肽水平也較低，催乳素水平處於較低的正常範圍內1)．

隨後，在胰高血糖素刺激試驗顯示血糖反應不足，排除高胰島素血症後，於第36天開始靜脈注射(起始劑量為2.5 mg/kg，每日3次)氫化可的鬆治療(後口服)，隨後血糖穩態逐漸改善。同時，在第13天，也觀察到黃疸，與膽酸性便和高色素尿相關，伴隨的是結合膽紅素、細胞溶解和膽管溶解標記物以及膽汁酸的增加(表2)．因此，也開始了熊去氧膽酸和脂溶性維生素的治療。

接下來的臨床進展是有規律的，沒有進一步的低血糖發作和膽汁淤積的進行性倒退。在懷疑先天性垂體功能低下，隨後進行了腦部MRI檢查。除發育不良外，還表現為垂體發育不全、柄發育不全和神經垂體異位(EPP)胼胝體．隨後的臨床過程是在大約1個月大時，以耐甲氧西林的遲發性敗血症為特征葡萄球菌epidermidis，接受靜脈注射teicoplanin治療。瞬時誘發耳聲發射(TEOAEs)聽力篩查顯示異常結果。為了確定和表征聽力損失，開始進行聽力學評估。其中包括2月齡和4月齡時的一係列聽性腦幹反應(ABR)評估，根據中度聽覺不良檢測到單側左側反應閾值為60 dB(分貝)HL(聽力水平)，然而，到目前為止尚未需要任何治療。

她在2個月大時出院，並接受多學科隨訪(內分泌、神經發育、外科、心髒科、眼科、聽診科、骨科)。開始進行家庭血糖監測，記錄了口服2.5 mg/kg/die氫化可的鬆足夠的血糖控製，每天分三次，而左旋甲狀腺素治療有效地使血漿TSH和fT4值正常化。

她目前7個月大，根據世界衛生組織新生兒和嬰兒密切監測生長圖表[4]，嚴重的整體生長失敗:體重5110 g(< 0.4個百分位，−3.38個標準差，SD)，長度54 cm(< 0.4個百分位，−5.75個SD)， OFC 38 cm(< 0.4個百分位，−3.67個SD)。神經係統評估發現發育遲緩，伴有中樞型軸向肌張力減退和正常的骨腱反射。她可以在沒有支撐的情況下坐著，轉頭，用她的雙手沿著並到達一個物體(紅色立方體和懸浮的紅色環)的中線。髖關節超聲檢查發現右側關節成熟延遲(2B Graf期)，目前正計劃對此進行x線檢查。此外，心美顯示專利卵圓孔未閉左向右分流不相關。在類固醇替代治療期間，激素調查顯示ACTH較低(< 1.5 ng/L，即7.2-63.2 ng/L)，皮質醇水平正常。她開始GH替代治療，並繼續口服0.85 mg/kg/die的氫化可的鬆，以及熊去氧膽酸和左旋甲狀腺素。這種治療可以充分控製血糖和甲狀腺功能，以及膽汁鬱積(TSB 0.29 mg/dl, DSB 0.2 mg/dl)，盡管γ -穀氨酰轉氨酶(GGT)和轉氨酶仍顯示升高水平(GGT 1945 U/L, n v 5.0-32.0 U/L;AST 253 U/L, n.v. 15.0-55.0 U/L;ALT 282 U/L, n.v 5.0-33.0 U/L)。其他血常規和超聲(頭和腹部)檢查未見進一步異常。她仍在接受前庭瘺管的定期檢查，等待已經計劃好的矯正幹預。

貓眼綜合征是一種染色體紊亂，由於22號染色體同時重複和倒置，導致一個多餘的標記染色體，導致其部分四體或三體。這種異常通常是零星出現的，可能發生在配子發生(主要是卵發生)期間，或作為早期合子後事件[3.］．

22號染色體長臂的近端區域(22q11.2)對染色體重排至關重要，因為其高度同源重複區域的含量增加，稱為低複製重複(LCRs)，在減數分裂過程中更容易發生重組事件。除CES外，22q11區域與其他先天性畸形綜合征有關，如DiGeorge (DGS)和der22綜合征(der 22)。CES與其他伴有肛門、耳廓、心髒和泌尿生殖器官異常的綜合征之間可能存在相當多的重疊，如townes - broks綜合征，必須納入鑒別診斷[5］．到目前為止，在CES關鍵區域已經發現了14個基因，它們位於近端22q11染色體上。其中,CECR1(貓眼綜合征染色體區域候選1或腺苷脫氨酶2,MIM 607575)和CECR2(貓眼綜合征染色體區候選2，MIM 607576)，被認為是參與複製表型(分別是心髒和麵部缺陷，以及大腦和眼睛發育異常[6])。

我們的患者表現為典型的CES表型，包括虹膜和脈絡膜結腸瘤、肛門畸形和耳朵異常。在大約40%的受影響的受試者中發現了這種典型的三聯征。此外，我們的新生兒表現為持續低血糖和隨後的膽汁淤積，與多種激素缺乏有關。必須將健康新生兒的過渡性低血糖與出生後3天內持續或首次出現的低血糖區分開來。事實上，持續低血糖通常是由於先天或遺傳缺陷調節胰島素分泌，皮質醇和/或生長激素缺乏，或先天代謝錯誤影響葡萄糖，糖原或脂肪酸[7］．測量低血糖(血糖< 50 mg/dL)期間的碳酸氫鹽、乳酸、β -羥基丁酸、遊離脂肪酸(FFA)、胰島素和肉堿水平有助於區分代謝原因、低血糖高胰島素症和脂肪酸氧化障礙[8］．在我們的病例中，胰高血糖素測試沒有引起任何胰島素反應的增加，排除了高胰島素血症。此外，激素缺乏使我們能夠確定低血糖的正確病理生理機製，從而提示垂體功能低下。後者經腦MRI證實，表現為垂體前腺再生障礙性發育不良、垂體柄異常、神經垂體異位(三聯征稱為“垂體柄中斷綜合征”，PSIS) [9］．

垂體功能低下是新生兒持續低血糖的第二大原因。相反，新生兒膽汁淤積作為垂體功能低下的標誌是罕見的[10］．皮質醇增加膽汁流量，缺乏皮質醇可能導致膽汁酸的合成和運輸異常，在某些情況下導致膽汁淤積。我們的患者確實有非常高的血清膽汁酸水平，膽汁淤積性肝炎的生化證據是直接膽紅素和總膽紅素、GGT和轉氨酶水平升高(表2)在出生第13天觀察，根據文獻資料[11］．一旦開始皮質醇替代治療，膽汁淤積會在大約10周內消失[9］．在我們的病例中，事實上，氫化可的鬆替代療法解決膽汁淤積發生在重疊的時間框架內，而且表明兩者之間存在因果關係。

22q11.2重排可能影響中線結構的發育，包括垂體[12，以及其他大腦中線異常(缺失/發育不良胼胝體而且透明隔如分裂腦畸形、胚胎畸形)可能與PSIS相關，正如我們的新生兒也顯示的那樣胼胝體發育不全。然而，相關的生長激素缺乏和/或下丘腦-垂體軸畸形的文獻很少[13]，少數報道CES患者出現激素缺陷和/或腦MRI異常的文獻見表3.．

垂體功能低下和/或與CES相關的其他內分泌缺陷的致病機製可以在受影響對象的染色體重排中包含的基因中進行搜索。特別是在我們的proposita，部分染色體22q四體涉及約30個基因[17]，其中大部分在大腦和內分泌腺(主要是性腺，除了腎上腺和甲狀腺)中高度表達。應特別注意那些可能改變胚胎發育、大腦中軸和整個中線的形成，然後可能與下丘腦-垂體異常和垂體功能低下有關的疾病。在這其中,ADA2它調節細胞增殖和分化，除了與本病的表型特征有關外，還可能與本病的內分泌異常有關。TUBA8(微管蛋白α 8, MIM 605742)顯示在心髒、睾丸和大腦的主要轉錄。它的突變與多小腦回症和視神經發育不全有關，然後可能與垂體柄等鄰近結構的缺陷有關。最後,DGCR6(DiGeorge綜合征關鍵區基因6,MIM 601279)和DGCR5(digegeorge綜合征關鍵區基因5,MIM 618040，在我們的患者中有部分參與)，該基因與digegeorge綜合征相關，參與性腺和生殖細胞發育，在心髒、睾丸、甲狀腺和大腦中高度表達[18］．因此，它們可能與垂體功能低下和/或其他內分泌缺陷有因果關係。其他機製也不能排除(許多未特征或未編碼的基因在關鍵區域中組成，具有潛在的位置或調節作用)，最終，盡管垂體異常和CES之間的共同遺傳基礎似乎是合理的，但到目前為止仍有待闡明。

我們的報告強調了遺傳疾病可能被額外的隱性畸形和/或功能障礙所拖累。盡管文獻記載很少，但CES患者可能有垂體異常伴隨內分泌缺陷/功能障礙，包括皮質醇、甲狀腺素、生長激素和/或ACTH缺陷，正如本例患者所發生的那樣。此外，他們需要廣泛的內分泌篩查，包括生長激素水平評估，也考慮到生長激素替代治療的可能性，這可能改善兒童的生長和最終身高[12］．

對於持續低血糖和膽汁淤積的新生兒或嬰兒，新生兒科醫生和兒科醫生必須意識到垂體功能低下的可能發生。當發現低血糖時，早期幹預是必要的，以減少不良神經結局和發育遲緩的風險[19，20.］．我們強烈建議對CES患者進行血糖和激素篩查，以預防潛在的危及生命的情況。多學科(生長學/內分泌學、神經發育學、外科、眼科、聽力學、心髒病學、骨科)管理和縱向隨訪[21，22，23，24，25，26，27必須向受影響的受試者保證。後者應麵向迅速識別並發症和/或相關異常[28，29，30.，31，32，33，34]，從而使從業人員能夠降低死亡率以及短期和長期不良後果[35，36，37］．

本研究中使用和分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

a-CGH:

陣列比較基因組雜交

ACTH:

促腎上腺皮質激素

自閉症譜係障礙:

房間隔缺損

CES上:

貓眼綜合症

DGS:

迪格奧爾格綜合征

雙邊帶:

直接血清膽紅素

EPP:

異位垂體後葉

FFA:

遊離脂肪酸

魚:

熒光原位雜交

GGT:

穀氨酰胺轉移酶

“大酒店”:

生長激素

核磁共振成像:

磁共振成像

n.v.:

正常的值

離岸金融中心:

Occipitofrontal周長

中:

垂體柄中斷綜合征

TSB:

血清總膽紅素

TSH:

促甲狀腺激素

我們:

超聲

不適用。

這項研究沒有獲得資助。

作者和隸屬關係

1. 健康促進、婦幼保健、內科和醫療專科司" G。D’alessandro”，巴勒莫大學，巴勒莫，意大利

   Gregorio Serra, Clara Giambrone, Vincenzo Antona, Maurizio Carta, Marcello Cimador, Giovanni Corsello, Mario Giuffrè， Vincenzo Insinga, Marco Pensabene, Ingrid Anne Mandy Schierz & Ettore Piro

2. G兒童醫院小兒科Di Cristina”，巴勒莫大學，巴勒莫，意大利

   弗朗西斯卡·卡德拉和瑪麗亞·克裏斯蒂娜·馬喬

貢獻

GS負責照顧病人，並起草了手稿。CG回顧了文獻，收集了臨床數據，並起草了第一版手稿。退伍軍人事務部為獲取遺傳數據作出了貢獻。FC負責照顧病人。MCa進行營養評估。MCi和MP進行手術評估和隨訪。GC對報告進行了概念化，修改了手稿，並最終批準了提交的版本。MG修改了手稿。VI照顧病人，並參與起草手稿。MCM進行內分泌學評估。 IAMS performed cardiological assessment. EP performed neurological and developmental assessment, revised the manuscript and gave final approval of the version to be submitted. All authors approved the final manuscript as submitted.

相應的作者

對應到格雷戈裏奧塞拉．

倫理批準和同意參與

新生兒入院時獲得父母雙方的書麵知情同意。該研究得到了巴勒莫大學(Palermo, Italy)母嬰係的批準。本報告中執行的所有程序都符合機構和國家研究委員會的道德標準，以及1964年《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案，或類似的道德標準。

發表同意書

本病例報告及相關圖片的發表已獲得患者的書麵知情同意。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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