節段性過度生長綜合征診斷的臨床缺陷:1例患有c.2740G > a突變的兒童PIK3CA基因

背景

過度生長綜合征被認為是一組異質條件，其特征是廣泛性或節段性、對稱或不對稱的過度生長，可能涉及多個組織。這些疾病表現出廣泛的表型變異，通常是由與PI3K/AKT/mTOR細胞通路相關的基因的嵌合體細胞突變引起的，PI3K/AKT/mTOR是一種信號級聯，在細胞生長中起著關鍵作用。過度生長綜合征經常被誤診。考慮到它們也與增加的腫瘤風險相關，從生命最初的幾個月開始區分這些疾病的臨床特征是很重要的。

案例展示

我們報告一例七歲男童大頭畸形和右側過度生長，從出生報告。該患者在12個月大時被初步診斷為孤立的良性大頭畸形後引起了我們的注意。隨後，患兒出現中度智力障礙，右下肢疼痛發作。我們重複了一次腦磁共振成像，發現腦室腫大，小腦扁桃體異位，胼胝體明顯變厚，白質異常。根據臨床表現製定了節段性過度生長綜合征的診斷，並在基因中發現變異c.2740G > APIK3CA以體細胞鑲嵌表現的。

結論

我們的病人是第一個攜帶c.2740G > A變異基因的兒童PIK3CA意大利報道的基因。我們強調基因型-表型相關性在過度生長綜合征診斷過程中的重要性，並強調c.2740G > A突變之間的嚴格相關性PIK3CA基因與大腦毛細血管畸形綜合征表型的關係。

過度生長綜合征(OSs)是一組異質性的疾病，其特征是廣泛性或節段性、對稱或不對稱的過度生長，可能涉及許多組織，如骨骼、肌肉、脂肪組織、皮膚和神經。這些疾病可在出生時顯現或在兒童早期發展，並可與腫瘤風險增加有關[1］．與節段性OSs相關的更常見的異常是錯構瘤、表皮痣、淋巴血管畸形、脂肪增多症、半肥大/半增生(這些術語最近已被“偏側性過度生長”所取代[2)、多指畸形、腦發育異常、大頭畸形和其他顱骨異常[1］．

在大多數情況下，節段性os是由與PI3K/AKT/mTOR細胞通路相關的基因的嵌合體細胞突變引起的，PI3K/AKT/mTOR是一種信號級聯，在細胞生長中起著關鍵作用[3.］．在花葉病中，突變發生在有絲分裂的細胞分裂過程中，產生源於一個合子的兩個或多個遺傳上不同的細胞係[4］．節段性os的廣泛表型變異性及其重疊特征可能是由胚胎發育過程中突變發生的時間、突變的組織定位、嵌合水平和潛在的等位基因異質性來解釋的[5］．

一個七歲半的男孩被送到我們的兒童內分泌中心的大頭顱和右側過度生長，從出生報告。父母無血緣關係，在他的家族史上無明顯疾病報告。妊娠的特點是在孕16周時，異卵雙胞胎自然流產。胎兒超聲檢查正常。他是在孕35周時因急性胎兒痛苦而通過緊急剖腹產出生的。出生體重3010 g(1.65標準差[SD])，出生體長51 cm (2.45 SD)，出生枕額周長36 cm (2.93 SD)。

圍產期的特點是住院，因為輕度早產，新生兒黃疸治療光療和低張力的發現。在他出生的頭幾個月裏，他的OFC呈進行性增加，被送去做腦磁共振成像(MRI)和神經外科評估，初步診斷為孤立的良性頭大畸形。2歲時複查MRI，發現腦室腫大，Chiari畸形I型和一個蛛網膜左顳極囊腫。在神經係統評估中，他出現了發育遲緩，其特征是在出生30個月時獲得坐姿，在3歲時獲得自主行走，在2歲後出現第一次說話的語言遲緩。自3歲起，他的右下肢出現疼痛發作，與身體活動或其他特定事件無關，通常表現為持續時間長，對撲熱息痛反應良好，與肢體衰竭和摔倒有關。

第一次體檢時，患者體重為24.9 kg (0.54 SD)，身高118.3 cm(−1.42 SD)， OFC為60.5 cm (> 3 SD)。他內側軸有幾處毛細血管畸形。他的麵部表現為兩個額鼻血管瘤，額頭有一個色素增高的棕色染色伴毛細血管擴張，軀幹有兩個扁平血管瘤;此外，患者的耳朵位置低，牙齒邊緣呈鋸齒狀，彌漫性肌肉張力減退，關節運動過度，輕度智力障礙相關的精細和大運動量運動障礙。他的右側偏側性過度生長累及麵部、軀幹和四肢(主要是腿部)。特別是，他的麵部和麵部模仿有輕微的不對稱，更多地表現為右側，腿的長度和直徑不同(右側分別為66厘米和40厘米，左側分別為63厘米和36厘米)，前臂從肘部到中指末端(右側分別為29厘米和14厘米，左側分別為26厘米和12厘米)。

下肢的x光、超聲和MRI證實了腿部長度的不對稱，顯示右側肌肉組織和腹脂肪比對側多。超聲心動圖和腹部超聲正常。

複查腦MRI，證實先前發現的腦室腫大、蛛網膜左顳極囊腫、小腦扁桃體異位。此外，它還顯示胼胝體(mega-CC)明顯變厚，白質異常，一個多小回區，垂體腺隨著年齡的增長體積輕微減少(圖)。1)．腦電圖顯示零星和孤立的陣發性異常。功能評估允許診斷輕度智力障礙、注意力缺陷、多動障礙和情緒障礙(韋氏兒童智力量表- iv:總智商51)。

基於這些臨床體征和症狀，我們假設了OS，並將患者送往遺傳學家進行具體評估。意大利蒙紮MBBM基金會兒科的兒科遺傳學家證實了我們的診斷懷疑，並診斷為節段性OS。因此，對21個PI3K/AKT/mTOR通路相關基因進行分子分析(Pik3r1, pik3r2, pik3ca, pten, pdk1, pdk2, kras, akt1, akt2, akt3, rictor, mapkap1, mlst8, mtor, irs1, gab1, gab2, them4, mapk8ip1, ptpn11, rptor)．為了確定這些基因上的致病花葉體細胞突變，從受影響組織的皮膚活檢組織中提取基因組脫氧核糖核酸(DNA)，並進行靶向下一代測序(NGS)。致病點突變c.2740G > A (pGly914Arg)PIK3CA外顯子18是在我們患者的基因組DNA中分離出來的。該基因具有雜合性，表現為體細胞鑲嵌，頻率為31.2%。經Sanger測序驗證了鑒定的變異。

我們的患者是第一個攜帶c.2740G > A (pGly914Arg)變異的兒童PIK3CA第19例有文獻報道。該體細胞突變的檢測證實了我們對節段性OS的臨床懷疑。

PIK3CA該基因定位於3號染色體上的q26.32位點，編碼PI3K的催化亞基p110α。當生長因子刺激PI3K時，其催化亞基p110α將磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)轉化為磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)，並允許AKT蛋白激活，然後激活誘導細胞增殖的mTOR信號通路[3.］．已有的功能研究表明，p110α中的幾個變體破壞了PIK3絡合物的非活性構象，並使催化亞基保持在高活性狀態[6］．

近年來，該基因的體細胞激活突變引起了節段性osPIK3CA統一和收集在“PIK3CA相關過度生長譜(PROS) "，強調基因型-表型相關性分析在這些疾病診斷過程中的重要性[3.)(表1)．尤其值得一提的是，在我們的患者中發現的c.2740G > A變體已經被鑒定出來，並被認為在18例大腦腦-毛細血管畸形-多小腦回綜合征(MCAP)患者中具有致畸性[7，8，9，10，11］．MCAP最早於1997年提出[12，13]，其表型特征為累及中樞神經係統(CNS)和血管異常[14］．進一步詳細地說，MCAP的表型特征為先天性或出生後早期的大腦畸形、腦室腫大(可能導致腦積水)、進行性小腦扁桃體異位導致Chiari畸形，以及大腦皮層異常，如多小腦回和白質異常[15］．繼發性神經症狀，如發育遲緩(從輕微到嚴重)、張力減退(特別是新生兒發作)、癲癇、自閉症特征和行為問題，如無法解釋的易怒、注意缺陷、多動障礙和強迫症，也包括在臨床表現中[15，16］．與該綜合征相關的其他臨床特征是血管異常，特別是麵部和身體中線的毛細血管畸形、肢體遠端異常、並指和多指畸形、不同程度的結締組織發育不良(皮膚高彈性、皮膚鬆弛、關節過度活動和皮下組織厚)，以及輕度局性或節段性體細胞過度生長[16］．

根據MCAP的臨床標準，我們的患者可以建立MCAP綜合征的診斷2)， MCAP表型與點突變c.2740G > A in之間存在相關性PIK3CA基因，已有文獻報道[16］．事實上，我們的患者表現為腦大畸形、Chiari畸形、腦室腫大、腦MRI白質異常、毛細血管異常、發育遲緩和右側偏側性過度生長。有必要強調的是，偏側性過度生長是一種特殊的臨床症狀的疾病;然而，直到7歲兒童內分泌學評估時才考慮到這一點。盡管沒有廣泛接受的標準來定義兒童的偏側性過度生長區別於正常生長變化[2]，為了盡快得到明確的診斷，重要的是要區分患者體內的偏側性不對稱和偏側性過度生長。

在PROS中，也描述了致癌風險的增加。體細胞突變PIK3CA與許多癌症中所見的腫瘤非常相似，包括膠質母細胞瘤和結直腸癌、卵巢癌、乳腺癌和肝細胞癌[17］．盡管MCAP患者的惡性腫瘤複發率低於其他os患者，但MCAP患者中有腎母細胞瘤、腦膜瘤和白血病的報道[16］．隻有前瞻性研究的結果才能闡明這些疾病的致癌風險。同時，為了排除主要神經神經纖維瘤或血管/脂肪瘤性病變的存在，建議每3-4個月進行一次腹部係列超聲檢查，直到8歲，對軀幹受累的患者進行神經係統監測和脊柱MRI掃描[17］．我們的病人在兒童早期沒有表現出惡性腫瘤，即使他因為診斷延遲而沒有進行充分的監測。雖然所有這些體征和症狀可能與MCAP相關，但事實上，隻有在8歲時才得到診斷。最初，Chiari畸形被誤解為良性的大頭畸形，類似地，該綜合征的其他典型特征，如腦室周圍白質的改變，在第一次評估時被認為是新生兒痛苦的結果。

在某些節段性OSs病例中，由於突變的嵌合性，表型具有可變表達和重疊特征，因此臨床診斷可能很困難。事實上，隻有少數患者具有上述所有特征[18］．特別地，我們的患者最初的主要表型特征是孤立的大頭畸形，需要MRI和神經外科評估。這一臨床征象可能與除MCAP外與PI3K/AKT/mTOR分子通路突變相關的不同os相關，如巨腦-多小腦回-多指-腦積水綜合征(MPPH) [11]，以及與PTEN相關的疾病，如考登病、班納揚綜合征和變形綜合征[19]，這可能與不同程度的發育遲緩有關。這正是為什麼分子診斷是必要的。靶向下一代是節段性os分子診斷的首選方法，因為它提供了更深入的測序覆蓋範圍，並允許檢測低水平鑲嵌性[8］．在我們的病例中，基因組DNA是從受影響的皮膚組織活檢中獲得的成纖維細胞中提取的，通常被認為是節段性OSs分子診斷的最佳樣本[16]，當懷疑馬賽克體細胞突變。事實上，在血液樣本中檢測到的嵌合體水平遠遠低於在受影響組織中看到的鑲嵌水平[11］．

對於受影響的患者和他們無數的臨床問題，治療方法必須盡可能廣泛和多學科。目前尚不存在具體的治療方法，直到最近，外科去體積術、矯形手術和血管介入技術一直是節段性OSs患者的唯一治療方法[19］．然而，近年來，許多臨床試驗已經開始使用PI3K信號網絡的小分子抑製劑，之前在腫瘤藥物開發領域進行了研究[20.］．這些研究的結果似乎很有希望，並再次強調了分子分析對正確診斷的價值。

總之，我們強調了MCAP表型與致病性突變c.2740G > A之間的密切相關PIK3CA基因。因此，我們建議醫生普遍懷疑是節段性OS，特別是MCAP，如果存在全身性或節段性過度生長，總體上如果與大腦畸形和其他腦MRI異常、發育遲緩、血管畸形和結締組織發育不良有關。在出現這些臨床體征和症狀時，兒科醫生必須在早期階段將患者送去進行基因評估。在遺傳適應症方麵，他們還應將患者進行分子分析，以便作出適當的診斷，並建立更正確的隨訪和治療。

中樞神經係統:

中樞神經係統

背景:

脫氧核糖核酸

MCAP:

大腦腦-毛細血管畸形-多小腦回綜合征

核磁共振成像:

磁共振成像

門店:

下一代測序

離岸金融中心:

Occipito-frontal周長

操作係統:

增生綜合征

PIP2:

到磷脂酰肌醇4,5-二磷酸

PIP3:

磷脂酰肌醇(3、4、5)聯結

優點:

PIK3CA相關過生長譜

SD:

標準差

數據和材料的可用性

不適用。

資金

這份手稿沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得任何特定的資助。

作者和隸屬關係

1. 意大利維羅納市維羅納大學醫院兒科兒科

   Alice Maguolo, Franco Antoniazzi, Rossella Gaudino, Margherita Mauro和Paolo Cavarzere

2. 意大利維羅納大學外科科學、牙科、婦科和兒科學兒科臨床，兒童和青少年罕見骨骼疾病診治區域中心

   佛朗哥Antoniazzi

3. 意大利米蘭大學醫學遺傳學專業

   愛麗絲斯帕諾

4. 意大利維羅納大學外科科學、牙科、婦科和兒科兒童神經精神病學

   埃琳娜·菲奧裏尼和蓋塔諾·坎塔盧波

5. 意大利維羅納大學醫院兒科重症監護室

   保羅Biban

6. 意大利蒙紮S. Gerardo醫院MBBM基金會兒科臨床兒科遺傳學部門

   西爾維亞Maitz

貢獻

所有作者都有權訪問研究中的所有數據，並對數據的完整性和數據分析的準確性負責。此外，所有作者都閱讀並批準了最終稿件。特別是:PC構思了這項研究，對手稿的準備和批判性審查做出了貢獻;AM、AS和MM共同撰寫了手稿;SM參與了研究的設計，並參與了稿件的批判性審查;EF、GC和RG參與了研究的設計，並對手稿進行了批判性審查;FA和PB構思並參與協調研究。

相應的作者

對應到保羅Cavarzere．

倫理批準和同意參與

該研究是按照《赫爾辛基第二宣言》的條款進行的，並獲得了父母的書麵知情同意，同意注冊和公布個人臨床細節。在我國，即意大利，這種類型的臨床研究不需要機構審查委員會/機構倫理委員會批準就可以發表結果。

發表同意書

作者已獲得孩子父母的同意出版。

相互競爭的利益

發件人聲明，不存在可被視為妨害所報告的肯定的公正性的競爭性利益。

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