根據意大利法規，確定符合rhGH治療條件的小胎齡出生的矮小兒童的實用工具

重組人生長激素(rhGH)是一種被批準的有效治療小胎齡矮小兒童(SGA)的方法。據報道，有資格接受SGA治療的兒童患病率為1:1800。來自國家生長激素治療注冊中心(RNAOC)的最新數據顯示，雖然生長激素缺乏症(GHD)的患病率為1:4000 - 1:10萬，但SGA適應症兒童的治療人數仍然很少(患病率為0.37/10萬)，而且這些兒童的報告明顯低於那些治療生長激素缺乏症(GHD)的兒童。這意味著許多出生時患有SGA的矮個子兒童仍然沒有得到正確的診斷，因此沒有接受rhGH治療，或被誤診為GHD。這篇文章提供了一些實用的工具，以確定有資格接受rhGH治療的兒童。

在10%的矮個子成人中，出生時小於胎齡(SGA)被認為是矮個子的主要原因。

根據定義，出生的SGA兒童應占人口的2%(−2個SDS對應第2百分位)。實際上，一些人口研究顯示了不同的患病率:芬蘭1,390,165名獨生子女中有3.1%，瑞典3650名健康足月兒童(37-43孕周)中有5.5%(其中僅體重的SGA為1.6%，僅體長的SGA為2.4%，體重和體長的SGA均為1.5%)，日本27,228名兒童中有3.5%(足月兒童中3.4%，早產兒童中5.5%;重量為1.2% SGA，長度為1.5% SGA，重量和長度均為0.8% SGA) [1］．

追趕生長在前6個月更為明顯，通常在生命的頭2年完成(盡管早產兒的SGA追趕生長也在生命的頭2年之後完成，超過6歲，有時在青春期)。之前的研究發現，8-12%的SGA兒童在2歲時身材矮小，這些兒童在以後的生活中身材矮小的風險更高[2，3.］．

重組人生長激素(rhGH)是一種被批準的治療先天性SGA的有效方法[4］．盡管長期使用rhGH治療可以增加成人身高，由於SGA兒童越來越被認為是一個異質群體，其中生長遲緩和代謝紊亂的多種機製可能是誘因，必須記住——並在治療前與父母分享——對rhGH治療的反應是高度可變的，需要額外的研究來確定應答者[5］．

SGA兒童不需要缺乏生長激素(GH)來符合或受益於rhGH治療:事實上，絕大多數SGA兒童表現出生長激素水平在正常範圍內，但似乎有低的正常循環IGF-I濃度。此外，生長激素缺乏的SGA兒童需要高於生長激素替代劑量的最佳生長反應(0,035 mg/kg/day)，可能是因為一些IGF-I抗性[6］．如果生長速度持續降低，並且出現生長激素缺乏或垂體功能低下的跡象，可能需要評估GH- igf - i軸。

在機械演算的限製下，考慮到出生時體重和/或長度最低2%的兒童SGA患病率，假設2歲時出生的矮小兒童SGA患病率為0.24%(1:417)。隻有一項日本研究[1]通過研究3年期間出生的近30,000名兒童的整個隊列，並在3歲時重新評估，驗證了出生SGA的矮小兒童的患病率:發現患病率為0.06%(1:1800)(顯著高於< 34 SGA的早產兒，0.39%，1:6 6 6)。盡管這一患病率比假設的患病率低得多，但遠遠超過GHD的估計患病率(1:4000 - 1:10 000)。

雖然rhGH治療不是對每一個出生的SGA而沒有快速生長的兒童都是強製性的，而且父母需要了解治療反應的可變性，我們相信在意大利許多出生的SGA的矮個子兒童仍然沒有被正確識別，因此rhGH治療沒有作為一種選擇。

本文的目的是描述在意大利出生的SGA矮個子兒童的rhGH處方情況，並為兒科醫生根據意大利法規確定符合rhGH治療條件的兒童提供實用工具。

2009年，意大利藥品管理局(AIFA)批準使用rhGH治療先天性SGA的矮小兒童，然後由意大利國家衛生係統(Servizio Sanitario nacionale - SSN)根據關於藥物使用的第39號注釋報銷。

這種療法於2001年獲得了美國食品和藥物管理局(FDA)的批準，2003年獲得了歐洲藥品評估機構(EMEA)的批準，2008年獲得了日本勞動和厚生省的批準;資格標準略有不同。

根據AIFA注釋#39的最新版本(2014年)[7]，對於天生SGA的個體，要接受rhGH治療，必須滿足以下所有標準(圖。1)：

• 出生體重≤−2標準差評分(<第3百分位)和/或出生體長≤−2 SDS(根據伯蒂諾圖)[8]；

• 開始GH治療時年齡≥4歲;

• 高度小於等於−2.5 SDS;

• 增長率低於百分之五十。

在以前的規定中，隻有出生在SGA上的矮個子兒童才能獲得rhGH，以衡量體重(而不是身高)，並且必須使用Gagliardi圖表。伯蒂諾圖是最新的，在方法上也更精確，它不僅根據性別，而且根據出生順序區分新生兒的體重和長度。

來自國家生長激素治療注冊中心(RNAOC)的最新數據顯示，在意大利4584名兒童時期服用生長激素的受試者中，基於SGA適應症的rhGH處方僅為311張，而基於GHD適應症的rhGH處方為3942張[9］．此外，對Registry數據的亞分析顯示，2017年SGA治療患者的患病率為0.37/10萬(考慮到0-15歲人群時為1.79/10萬)，遠遠低於預期，過去7年新治療患者的發病率穩定(每年0.42/10萬)(表)1）．

為了不失去先天性SGA的矮小兒童，初級保健兒科醫生從第一次醫療接觸起就確定自己的SGA患者，並對他們進行長期監測是合適的。

值得注意的是，新生兒學中使用的SGA的定義有時可能與本文報道的不同(<−2 SDS): <10百分位的定義廣泛用於提高低血糖篩查的敏感性和/或可能使用其他圖表。因此，SGA的定義需要重新評估。

兒科醫生可以使用伯蒂諾圖[8]或更確切地說，直接在網站上核實SDS (http://www.inescharts.com)由科學學會(意大利兒科內分泌和糖尿病學會SIEDP、意大利新生兒學會SIN、意大利醫學統計和臨床流行病學學會SISMEC)設計;然而，為了便於識別SGA兒童，我們建議使用兩個簡單的表(Table2重量和表3.長度):如果體重或嬰兒的長度是根據數據報告的表,因此可能SGA精確計算是需要通過上述網站確認一下(表中的數據被稱為X周+ 6天的胎齡,這是最高的妊娠周,為了不丟失數據,排除42周+ 3天的最大納入Bertino圖表)。

如果出生的SGA兒童在4歲時身高低於- 2.5 SDS，生長速率<50百分位，則有開始使用rhGH治療的跡象，兒童必須被送到兒童內分泌中心(rhGH處方受治療方案的製約，由各地區和自治區識別的專業中心簽署)。為了計算身高SDS，兒科醫生可以使用SIEDP在網站上分發的生長計算器http://www.weboriented.it/gh4/；然而，為了便於識別矮個子兒童，我們建議使用Table4．出於實際目的，可能需要提醒的是，根據坦納圖表，前一年7厘米的增長率等於第50百分位。

綜上所述，數據表明身材矮小的SGA兒童在意大利得不到認可，經常錯過治療機會。我們強烈鼓勵使用這些簡單和節省時間的表格來識別和適當照顧SGA兒童。

數據共享不適用於本文，因為在當前的研究中沒有生成數據集。

GHD:

生長激素缺乏症

rhGH:

重組人生長激素

RNAOC:

國家生長激素治療注冊

SGA:

對於孕齡來說太小了

不適用。

一個也沒有。

作者和聯係

1. 意大利的裏雅斯特" Burlo Garofolo "婦幼保健研究所

   Gianluca Tornese, Maria Chiara Pellegrin和Egidio Barbi

2. 心血管、內分泌代謝疾病和衰老科，意大利羅馬高等研究院Sanità

   Flavia Pricci, Marika Villa, Daniela Rotondi和Elvira Agazio

3. 意大利的裏雅斯特大學

   Egidio芭比

貢獻

GT構思並撰寫了這部作品;FP, MV, DR, EA對國家生長激素治療登記數據進行分析，MP幫助表格數據的獲取2而且3.EB起草並實質性修改了工作。所有作者已批準提交的版本。

相應的作者

對應到蔣祿卡Tornese．

倫理批準和同意參與

不需要。

同意出版

不需要。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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