六價早產兒疫苗:意大利兒科過敏和免疫學學會與意大利新生兒學學會聯合的最新進展

六價疫苗，可預防六種疾病(白喉、破傷風、百日咳、脊髓灰質炎病毒、乙型肝炎病毒和流感嗜血杆菌b型[Hib]是歐洲的常規治療標準。聯合疫苗的使用可以減少注射次數和副作用，降低成本，並使家庭在接種劑量和接種時間方麵更加遵守接種計劃。六價疫苗的安全性、有效性和有效性在嬰兒和足月出生的兒童中有廣泛的記錄，在早產兒中也有越來越多的數據。六價疫苗對早產兒特別重要，因為早產兒患疫苗可預防的嚴重疾病的風險增加。然而，免疫延遲在這個年齡組已被普遍報道。目前在意大利上市的三種六價疫苗均可用於早產兒，最近的數據證實，六價疫苗在早產兒中的不良事件發生率與足月嬰兒相似或更低;這可能是由於早產兒免疫係統反應較弱，誘導炎症反應的能力降低。呼吸暫停發作是可發生在最嚴重的早產兒和/或有呼吸窘迫史的不良事件。接種疫苗後發生呼吸暫停的風險似乎與較低的胎齡和較低的出生體重有關，這支持了一種假設，即它代表了早產兒對不同程序的非特異性反應。據報道，在接種六價疫苗的早產兒中血清保護率很高。 However, a lower gestational age seems to be associated with lower antibody titres against some vaccine antigens (e.g. HBV, Hib, poliovirus serotype 1, and pertussis), regardless of the type of hexavalent vaccine used. Waiting for large effectiveness studies, hexavalent vaccines should be administered in preterm infants according to the same schedule recommended for infants born at term, considering their chronological age and providing an adequate monitoring for cardio-respiratory events in the 48–72 h after vaccination, especially for infants at risk of recurrence of apnoea.

在意大利以及大多數歐洲國家，六價疫苗可預防六種疾病(白喉、破傷風、百日咳、脊髓灰質炎病毒、乙型肝炎病毒和流感嗜血杆菌b型[Hib])，是常規護理標準[1，2，3.，4，5，6］．聯合疫苗可減少注射次數和副作用次數，降低成本，並使家庭在劑量數量和接種時間方麵更加遵守疫苗接種計劃[7，8］．因此，在采用了基於六價疫苗規劃的國家，出生後第一年的接種率很高(從90%到99%)，高於使用其他多價疫苗作為唯一選擇或作為六價疫苗的替代方案的國家(70-90%)[8］．根據意大利2017-2019年國家疫苗預防計劃(PNPV)時間表(圖1)。1)，六價疫苗的初級免疫周期包括3劑，在3 - 5-11月齡接種，隨後在學齡前(6歲)使用DTPa和滅活脊髓灰質炎病毒疫苗(DTPa- ipv)加強劑量，並在青少年(12-18歲)和成人使用dTaP-IPV，每10年重複一次[9］．這一戰略與意大利六價疫苗所針對的傳染病病例數量大幅減少有關[10］．目前，三種六價疫苗在意大利上市，Infanrix Hexa®、Hexyon®和Vaxelis®，可用於早產兒。歐洲藥品管理局(EMA)批準即使在最嚴重的早產兒中也可使用三種六價疫苗([11，12，13無花果。2）.

意大利的疫苗接種時間表)。根據意大利2017-2019國家疫苗預防計劃(PNPV)

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Infanrix Hexa®，Hexyon®e Vaxelis®。EMA(歐洲藥品管理局)報告的產品特性摘要。關於早產兒安全的段落，包括那些出生胎齡≤28周和/或近期有呼吸窘迫史的嬰兒

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在足月嬰兒中，三種六價疫苗已被證明在免疫原性和安全性方麵並不相互遜色，即使與抗肺炎球菌和抗輪狀病毒疫苗共同接種[11，12，13，14，15］．此外，在幾個歐洲國家(包括瑞典、丹麥和德國)進行了關於諸如百日咳和侵入性Hib等疾病的大規模有效性研究[16，17，18］．六價疫苗臨床研究中收集的安全性數據也顯示，這些疫苗具有良好的耐受性，這已得到四期上市後監測研究的證實，報告發熱和輕微、短暫、局部症狀的百分比高於成分較少的疫苗，但在統計上不顯著[11，12，13，19，20.］．據估計，2018年約有50萬早產兒接種了Hexyon®疫苗，而同年有類似數量的早產兒接種了Infanrix Hexa®和Vaxelis®[8］．來自意大利衛生和預防醫學學會、意大利兒科學會和意大利兒科聯合會的意大利專家小組最近發表的一份出版物證實，所有三種六價疫苗都可以用於早產兒(見表1而且2), (7］．專家小組強調，在實施國家早產兒疫苗接種計劃方麵的任何拖延，以及不願同時接種其他疫苗，包括抗肺炎球菌疫苗和抗輪狀病毒疫苗，都是沒有理由的。排除絕對禁忌症後，應根據兒童的實際年齡接種疫苗[6，21，22，23，24］．考慮到膿毒症的高患病率，這一點尤為重要[25，26，27，28]、百日咳[29，以及其他疾病[30.，31在早產兒中也有報道。

然而，盡管有國家和國際上的建議，幾項研究表明，大多數早產兒的疫苗接種率較低和接種延遲[32，33，34，35］．一項針對Infanrix Hexa®和Hexyon®疫苗接種的上市後監測研究發現，2017年普利亞地區隻有57.6%的早產兒在出生90天前接種了疫苗[36］．ACTION後續項目(獲得重症監護和新生兒產科、獲得產科和新生兒重症監護後續項目)評估了2003-2005年意大利5個地區(弗留裏-威尼斯-朱利亞、托斯卡納、馬爾凱、拉齊奧、卡拉布裏亞)22-31周EG的早產兒，結果表明，開始接種疫苗的延遲與出生時體重較低、EG較低、新生兒重症監護病房(NICU)出院後再次住院有關。與父母失業、家庭中子女數量、較低的社會經濟地位、腦癱陽性記憶和非白種人種族有關[33］．早產兒疫苗接種延遲的一些可能原因涉及六價疫苗在這些兒童中的安全性和有效性[37，38，39，40］．在此，我們回顧和總結了近年來關於六價疫苗在早產兒中的安全性、有效性和有效性的文獻，進一步支持國內外的建議。

對PubMed MEDLINE和Cochrane圖書館數據庫2008年1月1日至2019年6月30日發表的文獻進行了係統搜索，使用以下布爾表達式(“嬰兒、早產兒”[MeSH術語])和“疫苗接種”[MeSH術語]和“高價疫苗”[MeSH術語])，並隻選擇用英文發表的文章。還審查了通過這種搜索策略檢索到的文章的引用，以便檢索任何進一步的相關出版物。第一次篩選選定的文章進行的基礎上的標題和摘要。我們納入了所有關於六價疫苗在早產兒中的療效、有效性或安全性的前瞻性或回顧性觀察性研究和臨床試驗。將六價疫苗在足月嬰兒和早產兒中進行比較的研究，以及將六價疫苗與其他疫苗類型(如抗肺炎球菌、抗輪狀病毒、抗vrs、抗流感等)聯合接種的研究納入其中。不相關的文章、評論、信件、< 10個兒童案例的案例係列、評論、副本和非英文文章被排除。對每項研究的以下數據進行了評估並總結在表格中:發表年份、研究設計、人群的孕齡(GA)、納入的研究數量、接種疫苗的類型、結果(例如免疫原性的實驗室參數、療效的臨床指標和報告的安全性不良事件)、隨訪期和任何研究偏倚/限製。

最初，該搜索策略檢索了101篇文章。已確定16篇有關早產兒六價疫苗接種的文章，其中13篇和5篇與安全有關([39，40，42];表格3.)和功效/有效性(表4),分別。在所有這些研究中，六價疫苗均按照疾病控製和預防中心推薦的三劑免疫接種計劃接種[43］．在13項安全性研究中，11項進行了六價疫苗接種[39，40，42]作為主要目標，而兩項研究的主要目標是將其他類型的疫苗(抗肺炎球菌和抗輪狀病毒)與六價疫苗聯合接種。在11項關於六價疫苗的安全性研究中，有9項是聯合接種其他疫苗的[39，40，42]。關於六價疫苗在早產兒中的安全性，幾項研究顯示，與足月嬰兒相比，早產兒的局部和全身不良事件發生率相似或更低，可能是由於早產兒誘導炎症反應的能力較低，即使與肺炎球菌疫苗聯合接種，這些研究中觀察到的嚴重不良事件都不被認為與接種疫苗有因果關係。早產兒呼吸暫停和反應性改變是最常報告的不良事件。大量研究表明，在六價疫苗接種後，早產兒呼吸暫停發作的發生率增加[40，41，42］．在六價疫苗接種後出現呼吸暫停發作的早產兒通常是那些臨床情況更為嚴重的嬰兒(例如先前的遲發性敗血症)，他們需要通過持續的氣道正壓獲得更大的支持，並且他們有類似發作的陽性病史，特別是在接種疫苗前24小時內[40，41，42］．較低的出生體重(< 2公斤)、較低的GA(≤31周)和年齡(< 67天)、類似發作的陽性病史和因早產相關並發症住院是疫苗接種後呼吸暫停複發的危險因素[40]也在接種計劃的第二劑疫苗時，數據集中的百分比是可變的(4.4-18%)[39，40］．然而，疫苗和心肺事件之間的因果關係仍在廣泛爭論中。現有的研究通常是回顧性的，沒有對照組，納入的兒童數量太有限，無法證明這些事件在早產兒中的發生率有統計學上的顯著差異。此外，很難區分與疫苗接種相關的呼吸暫停與由於其他相關共病(如腦室周圍出血、支氣管肺發育不良或晚發型膿毒症)導致的早產兒臨床不穩定所致的呼吸暫停。事實上，由Carbone等人進行的唯一可用的前瞻性隨機對照試驗表明，六價疫苗接種與心肺事件無關，表明接種疫苗者與對照組相比，呼吸暫停/心動過緩發作的頻率和嚴重程度沒有差異。然而，鑒於幾項研究報告的呼吸暫停的潛在風險，出生2個月仍住院的早產兒應在從NICU出院前接種疫苗，並在疫苗接種後48-72小時內進行臨床和呼吸監測，特別是對於有心肺事件陽性病史的極低出生體重(VLBW)早產兒，特別是在接種疫苗前24小時內。如果在第一劑疫苗接種後發生心肺發作，應在受保護的環境中對那些有高複發風險的人進行第二劑疫苗接種。

重點是六價疫苗的免疫原性，在早產兒中有很高的血清保護率的報道。然而，無論使用哪種六價疫苗，較低的GA似乎與針對某些疫苗抗原(如HBV、Hib、脊髓灰質炎病毒血清型1和百日咳)的較低抗體滴度有關。這些數據與之前的研究一致，在早產兒中血清保護率達到98.7-100% [43，44］．據報道，百日咳和Hib的血清保護率雖然仍很高，但較低(分別為92.4和92.5%)[44］．盡管較低的GA和出生體重似乎與較低的Hib抗體滴度有關，但在98.2%的早產兒中，六價疫苗的強化劑量能夠誘導保護性血清學反應(評估為抗prp[抗聚核核糖醇磷酸]抗體濃度> 1 μg/mL)，這表明在該人群中有足夠的免疫記憶[45］．另一方麵，在早產兒中誘導足夠的乙型肝炎病毒體液反應的能力仍然存在爭議。在大型研究中，極低出生體重(VLBW)和低出生體重(LBW)的乙肝病毒血清保護率相似(分別為93.7%和94.9%)，然而，通過對極低出生體重(VLBW)兒童中除HBs外的所有抗原的強化接種，血清保護率得到了加強(> - 98%):隻有88.7%的兒童具有>或= 10 mIU/mL的抗HBs抗體濃度，相比之下，低出生體重(LBW)兒童為96.5%(差異無統計學意義)[43］．相比之下，Omenaca等人並沒有觀察到在初級周期後和強化劑量後，低GA和出生體重的早產兒對乙肝疫苗接種的體液反應沒有差異[46］．隻有一項研究調查了早產兒中的T細胞介導反應，顯示在六價疫苗接種後足月嬰兒和早產兒對脊髓灰質炎病毒抗原的記憶T淋巴細胞應答水平相當，但後者顯示了幾種非特異性和脊髓灰質炎病毒特異性的功能T細胞限製。此外，盡管所有嬰兒都形成了血清保護脊髓灰質炎病毒抗體滴度，但早產兒中血清型1滴度較低(P= 0.03)。

幾項研究評價了六價疫苗與其他類型疫苗共同接種時的免疫原性[47］．目前，關於在早產兒中使用六價鈉的有效性研究非常匱乏。此外，在現有的研究中，采用了疾病控製和預防中心推薦的3 + 1時間表[48]，而在包括意大利在內的一些歐洲國家則采用縮短的(2 + 1)疫苗接種計劃。為了更詳細地確定六價疫苗在早產兒中的免疫原性和有效性，還需要進行進一步的研究，重點關注嚴重早產兒亞組(EG < 29周)的潛在差異，以評估是否需要額外的疫苗劑量或早期給藥增強劑。

六價疫苗接種早產兒顯示出良好的安全性和免疫原性，即使與意大利時間表中包括的其他疫苗共同接種。在總結這次審查的結果時，應當注意到:。意大利現有的三種六價疫苗具有相同的適應症，可用於早產兒;•盡管需要進一步研究它們的有效性，但對臨床穩定的早產兒進行疫苗接種的任何延遲都是合理的;•必須根據早產兒的實際年齡，以與足月出生的嬰兒相同的時間和方式為其接種疫苗;•應接種疫苗時仍在住院的重症早產兒應在住院期間接種第一劑疫苗，特別是≤31周、出生體重< 2.0 kg、接種疫苗前曾有呼吸暫停/心動過緩和/或嚴重支氣管肺發育不良的早產兒，以便在接種疫苗後48-72 h內監測心肺事件;•如果在第一劑疫苗接種後發生了心肺發作，應在受保護的環境中接種第二劑疫苗;•根據EMA的報告，對最嚴重的早產兒(≤28周)或近期有呼吸窘迫史的嬰兒接種六價疫苗的具體建議包括接種疫苗後48至72小時的額外呼吸監測。

如需資料，請與作者聯係。

不適用。

利益衝突

作者聲明，他們與文章中討論的主題沒有利益衝突。

不適用。

作者和隸屬關係

1. SODc Malattie感染AOU Meyer, Dipartimento di science enze della Salute, Università di佛羅倫薩，佛羅倫薩，意大利

   大腸Chiappini

2. Dipartimento di science enze della Salute, Università di佛羅倫薩，佛羅倫薩，意大利

   c . Petrolini

3. 兒科診所，Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università迪帕爾馬，意大利帕爾馬

   c . Caffarelli

4. Dipartimento di Pediatria, Ospedale S. Camillo-Forlanini，羅馬，意大利

   m . Calvani

5. UOC小兒科，Servizio di過敏症和肺炎兒科，Azienda ospedalila - universitaria“Consorziale-Policlinico”，Ospedale pediatrics Giovanni XXIII，意大利巴裏

   f . Cardinale

6. Dipartimento di Pediatria, Policlinico Umberto I, Università羅馬Sapienza di Roma，羅馬，意大利

   m·杜絲

7. 兒科診所，IRCCS polilinico基金會。馬泰奧”，Università迪帕維亞，帕維亞，意大利

   馬賽利卡裏& GL公司

8. Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Unità di Broncopneumologia pediatrics, Università di Catania，意大利

   美國曼泰

9. UOC pediatrics, Azienda Ospedaliera G. Salvini, Ospedali di Garbagnate Milanese e Bollate，米蘭，意大利

   答:馬特利說

10. Unità意大利雷焦卡拉布裏亞市Polistena Ospedale兒科

    d . Minasi

11. Dipartimento della Donna, del Bambino e di Chirurgia Generale e specialica, Università della Campania Luigi Vanvitelli，意大利那不勒斯

    M. Miraglia Del Giudice

12. Dipartimento di Pediatria, Unità di Allergologia, Università di Messina，意大利墨西拿

    GB。Pajno

13. 新Terapia intenva neonatale, Fondazione IRCCS“Ca’Granda”，Ospedale Maggiore Policlinico;意大利米蘭科學診所Comunità，米蘭醫院Università

    C.皮特拉桑塔，L.普格尼和F.莫斯卡

14. 兒科過敏症，Istituto Giannina Gaslini，熱那亞，意大利

    媽托斯卡

貢獻

對concept, CE, PC, CC的貢獻;設計工作:MF、MGL;采集、分析:CE、PC、CC;起草並修改了工作:CM。₄, CF₅, DM₆拉₇女士₈,馬₉醫學博士₁₀, MDGM₁₁的調整,₁₂,電腦₁₃, PL₁₃藍玉。所有作者都批準了提交的版本，並同意雙方對作者自己的貢獻負責。

相應的作者

對應到大腸Chiappini．

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相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

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