Shwachman-Diamond綜合征兒童的體細胞發育

背景

Shwachman-Diamond綜合征(SDS)是一種罕見的遺傳性多係統疾病，其特征為外分泌胰腺功能不全、免疫缺陷、骨髓衰竭和骨骼異常。大多數患者表現為軀體發育失敗和身材矮小，但有關這些特征的係統數據有限。本研究的目的是評估SDS兒童體細胞發育失敗的患病率。

方法

對在波蘭華沙兒童紀念保健研究所確診的21名SDS患者(14名女孩和7名男孩)的人體測量測量結果進行了分析，這些患者年齡在2至17歲之間(平均年齡6.3歲)。這些患者的測量使用了Holtain有限的體育場計、電子秤、Harpenden人體測定儀、公製卷尺和擴張卡尺。評估的人體計量學參數以參照波蘭參考值的標準差分數表示，適用於性別、曆法和生長年齡。

結果

共收集和分析了66個測量值，每個患者的中位數為3個觀察值。男童組的身高明顯較低(−3.0 SD，p< 0.0001)和BMI(−1.4 SD，p< 0.00001)，與生長年齡相關的權重較低(−1.0 SD，p< 0.001)，胸寬更小(−0.9 SD，p髖寬(−0,5 SD, p < 0,05)和下肢長(−0,5 SD, p < 0,05)。女生的身高也顯著降低(−2.6 SD，p< 0.00001)和BMI(−0.8 SD, p < 0.00001)，與生長年齡相關，體重較低(−0.5 SD, p < 0.00001)p< 0.001)，胸部寬度減小(−1.7 SD，p< 0.0001)和肩(−1.0 SD, p < 0.001)。男孩和女孩的特點是頭圍和頭寬顯著減少，女孩的頭長也較短。

結論

SDS患者體細胞發育異常。男孩和女孩的特點都是身材矮小，體重下降，BMI，腿長，胸寬以及圍和頭寬。人體測量為SDS患兒的生長過程和身體比例提供了重要數據。

Shwachman-Diamond綜合征(SDS)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，首次描述於1964年[1］．其特征為胰腺外分泌不足、免疫缺陷、骨髓衰竭和骨骼異常[2］．此外，肝髒、腎髒、牙齒和大腦也可能受到影響[3.］．SDS與骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性髓係白血病(AML)風險增加的相關性約為15% [4］．此外，軀體發育失敗和身材矮小也經常在SDS患者中觀察到。

胰腺功能不全在嬰兒期早期就出現，其特征是外分泌成分被脂肪組織取代，但同時保留了朗格漢斯島和導管結構。近50%的患者胰髒功能隨時間自行改善[5］．

大多數患者表現為持續性或間歇性中性粒細胞減少症，導致反複發生且往往嚴重的細菌感染[2］．

在2002年,作為基因被描述為與該綜合征有關，並在染色體7q1 1上被識別[6］．然而，最近有報道稱，其他基因，包括DNAJC21，EFL1而且SRP54也與sds樣表型相關[7，8，9］．所有與SDS相關的基因都參與核糖體的生物發生，強化了SDS是一種核糖體病的假設[10］．

約10%有SDS臨床症狀的患者沒有突變作為基因(6，11］．然而，遺傳評價的陰性結果不應排除診斷。準確的臨床評估對診斷該綜合征的存在非常重要[2］．

一些臨床研究報告生長失敗主要是由於營養攝入不足，存在或不存在喂養困難，胰腺功能不全和反複感染。在診斷和開始適當的治療後，大多數SDS患兒的生長速度恢複到正常水平，盡管它始終低於身高和體重的第三百分位數[5］．

臨床表型有顯著的可變性，甚至在家族內部也是如此。大多數關於SDS兒童體細胞發育的研究都局限於體重和身高，隻有少數研究評估了BMI [5，12，13，14，15，16］．大多數研究表明SDS患者存在生長障礙，然而有關這些特征的係統數據有限。因此，我們決定更仔細地檢查SDS患兒的發育。

因此，我們前瞻性地分析了一大批SDS患者，並收集了所有可用的人體測量數據。

本研究的目的是評估SDS兒童的軀體發育失敗的患病率，並比較男孩和女孩的發育失敗。

病人

總體而言，在2005年至2017年期間，在波蘭華沙兒童紀念衛生研究所診斷並住院的21名Shwachman-Diamond綜合征患者(14名女孩和7名男孩)被納入研究。隨訪時間至少為1年。女童平均曆齡為6.2±4.3歲(95% CI: 4.8 ~ 7.6)，男童平均曆齡為6.4±4.4歲(95% CI: 4.5 ~ 8.4)。該研究與赫爾辛基宣言一致，並獲得了倫理委員會的批準(33/KBE/2018)。所有病例均獲得父母書麵同意。SDS的診斷基於Dror等人在2011年提出的臨床標準²21例患者中的19例(90%)經分子診斷確診(MEDGEN，波蘭)。2例患者無突變作為基因不同意進一步的基因分析，但目前所有的臨床標準。在6例需要生長激素治療的患者中觀察到生長激素(GH)缺乏，但僅對生長激素替代治療前進行的測量進行分析。所有SD低於平均身高< - 2的患者都被評估為生長激素缺乏。如果2個標準刺激試驗(用可樂定、胰高血糖素和/或精氨酸)的生長激素刺激峰值< 10 ng/mL，如果胰島素樣生長因子1 (IGF-1)和胰島素樣生長因子結合蛋白3 (IGF-BP3)較低或低於年齡正常範圍，則診斷為生長激素缺乏。2例患者在2歲時接受造血幹細胞移植。他們分別在5歲和6歲時進行測量。胰腺功能不全定義為糞便脂肪量為> 5 g/天72 h，使用改進的van de Kamer方法進行糞便脂肪定量仍然是診斷伴有脂肪消化不良的EPI的金標準。為了使用改良的範德卡默法進行糞便脂肪定量，在食用正常患者飲食的同時收集3天的樣本。酶替代治療，如果實施，在收集糞便前7天停止。在接受過多次檢查的患者中，考慮的是最高的結果[17］．

人體測量參數

價值論參數包括身高、體重和BMI (w/h²；W =體重/公斤，h =身高/米)收集所有21例患者的標準方案。18名患者(86%)接受了選定的人體測量儀身體和頭部測量，僅在內衣內使用標準測量技術[18，19］．測量是在兒童紀念健康研究所人類學係進行的。體高(B-v)使用Holtain Limited體育場計測量，精度為0.1 cm。使用電子稱評估體重，準確度為0.1 kg。上肢長度(a-da)，即從肩附件到第三指墊尖的距離;下肢長度(B-sy)，即從恥骨聯合上緣到基部的距離;軀幹長度(sst-sy)，即從胸骨正中矢狀麵頸靜脈切口到恥骨聯合邊緣的距離，使用Harpenden人體測定儀以0.1 cm的精度測量。僅測量右側身體的上肢和下肢長度。臨床檢查未發現肢體長度不對稱。肩寬的尺寸(aa),即這個地方最外側和向上的外緣肩附錄,胸部寬度(thl-thl),即分腋中線側乳頭的高度,臀部的寬度(ic-ic)在最外側的位置在髂脊和胸部深度(xi-ths)在點位於胸骨連接杆的劍突正中麵使用傳播卡尺測量精度為0.1厘米(18，19］．在最大的位置即額部腫瘤和枕部隆突處用公製卷尺測量頭圍，精度0.5 cm;在中平麵上用眉間點和脊顱點測量頭長(g-op)，最後在髓隆側點之間測量頭寬(eu-eu)。兩項測量均使用平鋪卡尺進行，精度均為0.1 cm [18，19］．所分析的人體測量特征的詳細數據載於表1.通過人體測量測量得到的身體和頭部尺寸與波蘭華沙婦幼研究所的參考資料進行了比較[20.］．數據經過標準化處理，參照波蘭健康兒童人口的平均值，分別用女孩和男孩的標準差分數(SD)表示，公式為:標準差分數= (X個被檢查人口- X個人口)/人口的SD。所有的人體測量特征都與曆法和生長年齡相關(表3.，4而且5)．日曆年齡是指從出生到考試當天所經過的時間，而通過成長年齡，我們決定了在成長和成熟方麵的實際進步水平。如果身高等於50厘米，則生長年齡等於日曆年齡。在臨床實踐中，所有身高在50厘米以下的患者，體重、長寬等部分人體測量值應參照實際身高，即生長年齡。在頭部測量的情況下是不同的。其值應與患者日曆年齡相關。這是因為頭部的生長方式與身體其他部位不同。

統計方法

使用statistic7.0進行統計分析。(StatSoft公司)。所得結果以具有標準誤差或標準偏差和95%置信區間的平均值表示。變量分布的正態性比較采用夏皮羅-威爾克檢驗。采用學生t檢驗評估人體測量參數。采用兩種均值差異的雙麵檢驗來計算給定患者的特征平均值與人群平均值之間的差異。局部顯著性水平設為0.05，即:P0.05的值被認為具有統計學意義。

21例(14名女孩/7名男孩)患者被診斷為SDS，納入我們的研究。2005年至2019年共收集了62次測量結果，每名患者的觀測中位數為3次。所有患者均為白種人和波蘭裔，診斷時中位年齡為2.7歲(範圍:0.1-12.5歲)。．中位胎齡為39周(範圍:33-41周)，男孩組出生時中位體重為- 1.2 SD(範圍:- 1.9至+ 0.7 SD)，女孩組出生時中位體重為- 0.7 SD(範圍:- 1.7至+ 1.5 SD)。男孩出生時的中位體長為- 1.4 SD (- 1.7 - - 0.6 SD)，女孩出生時的中位體長為- 0.95 SD (- 1.7 - + 0.1 SD)。

6名男孩(86%)和11名女孩(79%)出現胰腺功能不全。9例患者(43%)在觀察期間接受胰酶替代治療。

除1例外，其餘患者均出現中性粒細胞減少症。2例(10%)2歲，因骨髓衰竭行造血幹細胞移植。在分析組患者中發現骨骼異常，如幹骺端生長不良、前肋骨拔火罐、延遲骨齡、骨質疏鬆、側指畸形和胸營養不良。一名患者的胸營養不良導致初步診斷為瓊綜合征或窒息性胸營養不良(ATD)。6例(29%)診斷為生長激素缺乏，需要用生長激素替代療法，治療開始於平均8.3歲(範圍:5-11歲)。5例患者在2年治療後仍在接受生長激素治療，治療效果良好，1例患者在青春期前後接受治療，治療效果中等。其他內分泌疾病如甲狀腺功能減退(1例)、原發性腎上腺功能不全(1例)和1型糖尿病(1例)也在該隊列中被診斷。患者特征見表2．

分析組男童平均曆齡為6.4±4.4歲(範圍0.8-13.8歲)，平均生長年齡為4.9±4歲(範圍0.2-11.7歲)。女童組曆法年齡平均為6.2±4.3歲(範圍0.3 ~ 17.7歲)，生長年齡平均為4.5±3.3歲(範圍0.1 ~ 12.2歲)。兩組的月曆和生長年齡有顯著差異，平均約1.5歲。兩組的特點是，與日曆年齡相比，顯著較低的體高(男孩- 3.0 SD，女孩- 2.6 SD)和較低的BMI(男孩- 1.4 SD，女孩- 0.8 SD)，與同齡人相比，顯著較低的體重(男孩- 1.0 SD，女孩- 0.5 SD)3.)．

就生長年齡而言(表4下肢長(−0.5 SD)、胸寬(−0.9 SD)和臀寬(−0.5 SD)尺寸均顯著降低，上肢(+ 0.3 SD)和軀幹(+ 0.2 SD)尺寸均顯著變長。關於其餘的特性(表5)，即肩寬和胸深，在健康兒童人群中沒有發現顯著差異。此外，就日曆年齡而言，觀察到頭部參數的顯著差異，如周長(−2.5 SD)和寬度(−2 SD)(表2)5)．

在對女孩群體數據的分析中，我們注意到，在與生長年齡(表4而且5)的特征是下肢長度(−0.7 SD)、肩寬(−1.0 SD)、胸寬(−1.7 SD)顯著降低，軀幹長度維度(+ 0.8 SD)顯著增加。至於其他檢查的特征，與生長年齡相關:上肢更長(+ 0.2 SD)，臀部更寬(+ 0.1 SD)，胸深降低(−0.3 SD)。此外，在周長(−2.2 SD)、長度(−0.9 SD)和寬度(−1.4 SD)等頭部參數上也觀察到與日曆年齡的顯著差異(表2)5)．

值得強調的是，無論是男孩還是女孩，在與成長年齡相關的情況下4軀幹長(男童0.2 SD，女童0.8 SD)，上肢長(男童0.3 SD，女童0.2 SD)，下肢長(男童−0.5 SD，女童−0.7 SD)。此外，在日曆年齡方麵，兩組人的頭圍和頭寬等頭部參數均顯著降低5)．接受檢查的男孩比女孩矮，體重和身體質量指數較低3.)．

基於對人體計量學參數的評估，我們發現在被研究的男孩和女孩中發生的差異在曆法和生長年齡方麵都是明顯的。

SDS是一種罕見的多係統遺傳疾病，患病率尚未明確，估計在1/76,563至1/200,000之間[21］．體細胞發育異常和嚴重生長遲緩是其特征。

所有SDS患者均存在典型的骨骼變化，但其嚴重程度和位置隨年齡而變化[22］．在分析的隊列中，所有的患者都有骨骼變化，但隻有8人在體檢中出現這種異常。特征性改變包括:繼發性骨化中心延遲出現、幹骺端骨生長障礙和廣泛性骨質減少[22］．隊列中所有接受骨密度測量的患者均顯示骨質減少。Rosendahl等和Toiviainen-Salo等研究了SDS患者的骨密度、骨活檢和維生素D和K狀況，發現SDS患兒的骨代謝存在主要缺陷[23，24］．

到目前為止，對SDS患者發展的描述僅限於對身高、體重和BMI的分析。2018年，Cipolli等人首次發表了意大利0-8歲SDS患者的生長圖表[5］．本回顧性研究包括106例患者。作者創建了SDS兒童的身高、體重和BMI的具體圖表，作為監測治療效率和常規醫療隨訪的有用工具。SDS體重和身高圖表的第50百分位位於常規圖表的第3百分位(男童和女童均如此)[5］．

然而，到目前為止，其他人體測量參數還沒有很好地表征。據我們所知，這項研究是第一次對體長和寬度尺寸以及頭部參數的人體測量測量進行分析，從而對SDS患者的軀體發育進行詳細分析。研究表明，受SDS影響的患者需要對身體發育進行適當和必要的評估，包括日曆和生長年齡。如果隻根據日曆年代來評估個體特征，就會得出不充分的結論。就健康兒童的發育而言，青春期生長突增是SDS患兒的關鍵階段，生長速度對其最終身高有顯著影響。SDS患者的延遲骨齡評估[25提高了對它們最終高度的預測。值得強調的是，就生長年齡而言，SDS患兒軀幹和上肢長度正常，提示幹骺端生長發育不良主要表現在下肢和肋骨。

Cipolli等分析了SDS生長圖上的BMI、身高和體重的諧波趨勢，認為生長遲緩是受遺傳缺陷的影響，而不是吸收不良/營養不良或遺傳因素的影響[5］．我們的分析顯示，SDS患者的體重和BMI與生長年齡相關，均不低於- 2 SDS，證實營養不良不是導致生長遲緩的主要因素。生長發育不良的兒童可從內分泌學評估和生長激素缺乏檢查中獲益[14］．

雖然身高矮小和發育不良不包括在SDS的診斷標準中，但大多數論文[2，5，12，13，14，15，16我們的數據表明，異常的體細胞發育是該綜合征的一個主要症狀。這對大多數病人來說是很常見的。此外，即使在缺乏SDS的其他診斷標準的情況下，它也可能成為SDS的分子診斷指標。如果存在其他提示SDS的臨床方麵，但沒有SBDS基因的經典突變，人體測量測量是推動我們進行更深入的遺傳研究(SBDS基因測序，其他基因等)以得出診斷的重要數據。

總之，我們的結果證實了矮小的身材和異常的體細胞發育與這種罕見的疾病有關。我們的研究是對SDS患者的人體測量的首次評估。我們建議兒童和青少年每6-12個月例行進行與生長年齡相關的身高和體重圖，以便及時診斷生長失敗。BMI也應該被監測。

在當前研究中使用和/或分析的數據集可根據要求從相應作者處獲得。

SDS:

Shwachman-Diamond綜合症

SD:

標準偏差的分數

“大酒店”:

生長激素

MDS:

骨髓增生異常綜合征

AML:

急性髓係白血病

igf - 1:

胰島素樣生長因子1

IGF-BP3:

胰島素樣生長因子結合蛋白3

作者想要感謝所有參與招募患者的同事，以及患者和他們的父母參與這項研究。

本研究由波蘭華沙兒童紀念健康研究所的一筆贈款(257/18)資助。作者聲明他們沒有利益衝突。

作者和聯係

1. 內分泌和糖尿病科，兒童紀念健康研究所，av. Dzieci Polskich, 20,04 -736，波蘭華沙

   Agnieszka Bogusz-Wójcik & mieczyssawszalecki

2. 波蘭華沙兒童紀念保健研究所人類學係

   Honorata Kołodziejczyk

3. 波蘭華沙兒童紀念保健研究所胃腸病、肝病、喂養紊亂和兒科科

   Maja Klaudel-Dreszler, Grzegorz Oracz和Joanna pawowska

4. 波蘭基爾斯揚·科查諾斯基大學醫學院

   Mieczysław Szalecki

貢獻

A.B-W。，M.S. and G.O. designed the study, revised the manuscript, and approved the final version. A.B-W. and H.K. performed measurements, collected, and analysed data. A.B-W. and M.K-D. wrote the manuscript and revised the literature. J.P. gave technical support and conceptualadvice. All authors read and approved the final version of the manuscript.

相應的作者

對應到阿格涅斯卡Bogusz-Wojcik．

倫理批準和同意參與

所有的研究都是按照人類參與者的道德標準進行的。該研究於2018年10月10日獲得波蘭華沙兒童紀念衛生研究所倫理委員會的批準(參考文獻編號33/KBE/2018)。所有病例均獲得父母書麵同意。

同意出版

所有參與者都提供了父母的書麵知情同意。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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