假性甲狀旁腺功能減退症:意大利共同醫療保健途徑的應用，為同質臨床方法和共享隨訪

背景

假性甲狀旁腺功能減退症(PHP)是由影響GNAS位點的(epi)遺傳異常引起的一組異質罕見內分泌疾病。主要表現為對甲狀旁腺激素(PTH)和TSH的耐藥，臨床表現為身材矮小、肥胖、認知障礙、皮下骨化、短指畸形等。青春期延遲，GHRH和降鈣素抗性也被描述過。意大利兒科內分泌學和糖尿病學會(ISPED)最近提出的保健途徑為這些疾病提供了標準化的臨床方法。本研究的目的是評估其在臨床實踐中的應用，並為未來的具體研究收集數據。

方法

通過半結構化調查，基於護理路徑的指征，收集PHP臨床管理的數據。調查中每個數據的彙編被解讀為臨床實踐中采用醫療保健路徑的指標。

結果

除提議的中心外，還有4個中心加入了這項研究，從而獲得了48名PHP患者的大量數據。數據完成率最高的是診斷史、骨化測量和皮下骨化評估。正如預期的那樣，其他調查領域的可用數據較低，來自最近的研究報告。更多關於PHP (PTH, TSH, GHRH和GnRH)典型的激素抵抗和認知障礙的信息已經獲得，同時收集了一些關於骨礦物質狀態，降鈣素水平和糖脂代謝的數據。

結論

目前的數據表明，ISPED醫療保健途徑可以代表一個有效的工具，既確認臨床方法對PHP患者和允許同質數據收集;但是，它尚未得到充分通過。加強意大利主要內分泌中心之間的網絡將有助於提高其在臨床實踐中的應用，優化這些患者的隨訪，並增加對PHP的知識。

偽性甲狀旁腺功能減退症(PHP)是由(epi)遺傳[1]染色體20q13上影響GNAS位點的改變[2，3.在該位點中，同源基因編碼Gsα蛋白，該蛋白參與多種肽激素信號的胞內信號轉導，其功能的改變解釋了影響PHP患者的複雜臨床表現[4］．特別是，這些疾病的主要特征是在甲狀旁腺激素水平高的情況下，對甲狀旁腺激素的生物作用產生抵抗，從而導致低鈣血症和高磷血症[5］．對TSH的耐藥也很常見，通常是疾病的第一表現，甚至在新生兒篩查中也能發現[6，7］．對其他多種激素如GHRH的抗性[8，9，10]， GnRH [11]，降鈣素[12]和胰島素[13]在PHP患者中觀察到的差異很大[14］．

PHP的曆史分類是根據外源性給藥合成甲狀旁腺激素後尿cAMP水平的變化來區分PHP I和PHP II的[15，16]，並在類型a, b和c中進一步區分PHP I [17]，基於激素抵抗和存在奧爾布賴特遺傳性骨營養不良表型[18，19]，包括身材矮小、早發性肥胖、圓臉、智力低下、皮下異位骨化和短指畸形等特殊的身體特征(表1)．然而，隨後的研究強調了經典描述的PHP亞型之間的臨床和分子重疊[20.，21]，因此一個歐洲的PHP專家網絡提出了一個新的分類。“失活PTH/PTHrp信號障礙”(iPPSDs)的術語已被引入，以涵蓋與此路徑相關的所有疾病[22］．目前臨床診斷的主要標準包括對甲狀旁腺激素的耐藥性、異位骨化和短指畸形。次要標準包括TSH抗性和其他激素抗性，運動和認知障礙，宮內和產後生長限製，肥胖或超重和麵部畸形。與之前完全基於表型的分類相比，iPPSDs可以根據潛在的分子(epi)遺傳缺陷進一步從iPPSD1到iPPSD6進行分類，從而實現對每種疾病的準確臨床分子定義(表2)2)．

在意大利，意大利兒科內分泌學和糖尿病學會(ISPED)“Gsα蛋白功能受損引起的內分泌疾病”研究小組的各中心之間的大力合作，促成了共享醫療保健途徑的起草[23］．對於罕見病，來自臨床醫生之間有效和富有成果的經驗交流的保健途徑是各中心之間保健標準化的重要工具。同時，它們可以收集統一和大量的數據，這對於進一步研究較少的臨床分子方麵至關重要，特別是在複雜和異質性疾病中，如PHP。

本研究的目的是評估ISPED PHP醫療保健路徑在意大利主要中心的臨床實踐中的應用，描述PHP的診斷和隨訪現狀，概述任何關鍵問題，並為未來的改進提供建議。次要目的是收集ISPED研究組“Gsα蛋白功能受損引起的內分泌疾病”的同質數據，以建立後續的多中心研究，研究PHP尚未明確的具體臨床方麵，旨在進一步增加對這些罕見和複雜疾病的認識。

基於ISPED的PHP醫療保健路徑，並遵循國際共識聲明的指示，構思了半結構化調查。為了覆蓋全國各地處理這種罕見疾病的所有醫院和大學兒科，該調查通過電子郵件發送給參加ISPED研究小組“Gsα蛋白功能受損引起的內分泌疾病”的意大利內分泌中心的臨床醫生。臨床醫生被要求使用2010年至2020年在他們的中心跟蹤的PHP患者的可用回顧性數據完成調查。在收到第一份初步答複後，我們發出了兩個電話，以增加中心的答複，並鼓勵進一步的數據收集，這也突出了這項多中心研究的力量和潛力。收集的數據在第一次調查發布一年後進行分析。

尤其需要妊娠史和分娩史的資料，旨在探討妊娠過程、胎齡和出生類型、APGAR新生兒評分、體重和身長。病史包括臨床診斷時的年齡和可能的分子證實。最後一次就診時詢問每位患者的Auxological參數(身高、體重和目標身高)。對甲狀旁腺激素(PTH)的耐藥性及其並發症在診斷時和最後對照時進行評估，方法是檢查血清甲狀旁腺激素(PTH)、鈣、磷、堿性磷酸酶水平、初始治療、隨時間的任何變化以及最終的腦鈣化調查。至少需要一次尿鈣/肌酐比值測量和一次腎US研究;隨訪期間這些評估的平均時間也被考慮，如果可能的話。還要求通過雙能x線骨密度儀(DEXA)和/或定量超聲(QUS)評估礦物骨密度。甲狀腺功能分析包括診斷時和末次對照時TSH和甲狀腺激素水平、隨訪時甲狀腺超聲檢查及替代治療。還研究了至少一種降鈣素值的可用性。關於GHRH抗性，該調查檢查了是否研究了GH分泌，以及在隨訪期間是否包括一個IGF1值; at least one assessment of bone age and the chronological age at which it was performed completed the evaluation. Focusing on GnRH resistance and gonadal function, age and height at the beginning of puberty, basal gonadotropins levels and after stimulation, testosterone values and possible cryptorchidism in males, 17β-estradiol, age at menarche and regularity of periods in females were required.

糖脂代謝的評估包括基礎水平和口服糖耐量試驗(OGTT)後的葡萄糖和胰島素、糖化血紅蛋白、總膽固醇和HDL膽固醇和甘油三酯、血壓測量、對任何睡眠呼吸暫停的診斷或治療幹預，以及飲食或任何治療及其依從性的信息。

對於皮下骨化，需要提供關於數量、發病時間、位置、相關症狀、時間演變、任何診斷調查或采用的治療方法的信息。

語言和運動習得的年齡、是否需要康複計劃、學校或社會/心理支持，以及用客觀測試評估心理功能，例如IQ(智商)、WISC(韋氏兒童智力量表)[24]或韋氏成人智力量表[25]測試被用來評估神經認知的發展。

通過純描述性統計分析，計算了從加入該研究的中心收集的每個數據的百分比。完成調查的可用性和準確性被讀取並作為中心與PHP醫療保健途徑的指數粘附性進行評估。

這項研究得到了當地倫理委員會的批準;在調查中，每位臨床醫生匿名輸入患者數據。

除了提議的中心外，其他4個中心加入了這項研究，從而獲得了48名PHP患者的隊列數據。

主要調查項目的數據采集率見表3.．通過分析每個特定區域的響應結果，這些總體結果變得更容易理解(圖。1，2，3.，4)．

48例患者中有40例(83%)有臨床診斷年齡;診斷時的平均年齡為6.41歲+−4.51歲(範圍0.17-17歲)，而研究評估時的平均年齡為12.92歲+−5.84歲(範圍2.17-29.11歲)。

整個隊列中有35例患者(73%)獲得了分子研究數據，即使這35例患者中有22例(63%)有遺傳或表觀遺傳定義:19例(86%的PHP-Ia/Ic)報告了GNAS基因突變，2例(9%的PHP-Ib)報告了GNAS轉陰缺陷，22例患者中有1例(5%)報告了PDE4D突變。

報告的胎齡和分娩類型分別為32例和31例(67%和65%)，但近一半隊列(23/ 48,48%)的妊娠過程信息不可用;30例患者(62%)APGAR評分缺失，而新生兒測量的可用性不一致，因為報告的體重為36例(75%)，而長度為24例(50%)。非生理妊娠占8/25例(32%)，妊娠37周前早產占5/32例(16%)，分娩障礙占12/31例(39%)，小胎齡占7/36例(19%)，大胎齡占2/36例(6%)，Apgar評分等於/低於7/ 18例(22%)。

以甲狀旁腺激素耐藥為重點，一半患者在診斷和末次對照時記錄鈣磷代謝評估的完整數據;然而，排除ALP調查後，診斷和末次對照時，這些比率分別增加到75%(36/48)和73%(35/48)。超過一半的患者(28/48)缺少礦物骨狀態的評估，而在30名患者中至少有一種尿鈣/肌酐比值可用，盡管僅在18名患者中報告了該參數的監測。有趣的是，排除ALP和骨礦物質狀態的測量，鈣磷代謝的數據完成率從17%增加到50%。幾乎所有病例都報告了初始治療，而在最後一次檢查時，關於任何治療變化的信息較少。腎髒超聲的數據比腦成像更容易獲得(圖2)。1)．關於降鈣素水平，大多數隊列患者的數據缺失(38/48)。

關於TSH和甲狀腺功能的耐藥性，在診斷時收集了32例患者的TSH和FT4值，但在最後一次對照時僅收集了16例;34例患者進行了甲狀腺超聲檢查。分別對37例和30例患者進行了初始替代治療和最終治療改變。

在GHRH抗性評估中，三分之一的患者在刺激後研究了GH分泌，一半以上的患者測量了IGF1，約一半的患者可獲得骨齡。對於GnRH耐藥和性腺功能評估，近一半的患者報告了激素評估，大多數男性記錄了隱睾，而初潮年齡和月經規律性分別在14名已經有初潮的受試者中有9名和6名。35例發育期患者中有14例可獲得青春期開始時的年齡和身高。2)．

在大多數病例中準確報告了身高和體重的Auxological參數，而在近三分之一的患者中缺乏目標身高的數據。

在整個隊列中，有9例患者提供了完整的糖脂代謝數據:大多數患者報告了葡萄糖水平和脂質評估，而胰島素和糖化血紅蛋白水平大多缺失。三分之一的患者可獲得血壓參數，而約一半的患者在睡眠呼吸暫停時堅持飲食和肥胖治療或任何診斷或治療幹預的數據(圖2)。3.)．

大多數隊列研究對象(85%的病例)報告了皮下骨化的研究，這些病變在15/48例患者中被檢測到;對於所有患者，都有關於數量、發病時間和位置的數據，同時分別在10/15和7/15例患者中報告了相關症狀和隨時間的演變。診斷性調查和治療分別在11/15和8/15例。

最後，為了確定神經認知發展研究，在27名患者中獲得了語言和運動習得年齡的數據，對於20名患者，臨床醫生指定是否進行了評估心理功能的客觀測試。36例患者需要康複計劃，33例患者需要學業和社會/心理支持，27例患者需要心理支持。4)．

這是一項由意大利兒科內分泌和糖尿病學會(ISPED)發布的關於PHP的醫療保健路徑應用的全國性多中心研究[23的調查。意大利這一罕見疾病的主要參考中心參與了這項研究，試圖確定每個中心PHP患者的診斷路徑和隨訪的現狀，使其在各個中心中同質化，並調查哪些方麵需要改進。總的來說，收集的數據表明，診斷和管理PHP患者的路徑的大多數指征已經是正常臨床實踐的一部分，特別是那些在文獻中早就知道的方麵;對於其他更近期的方麵，中心之間需要更多的關注和行為的同質性。還有一些人認為，多中心數據的收集可以作為未來研究的起點，以驗證其診斷或隨訪的真實價值。

調查中缺乏一些回應，這可以解釋為各中心之間的正常差異，以及這種複雜疾病的臨床實踐尚未完成的正常更新過程。很少有中心參與調查的事實證實了該病的低發病率，其管理仍然是一些具有長期經驗的中心的特權，大多數罕見病都是如此，所有處理罕見病的主要國際網絡都表明了這一點。在診斷-治療途徑發表後，它們在臨床實踐中的應用往往沒有被研究。意大利專家中心之間在PHP上真正共享ISPED診斷-治療路徑，將有助於在疾病管理中建立同質性，隨後也可以轉移到經驗較少的中心進行同質治療，甚至在每個患者的居住地附近。

盡管有少數幾個中心參與了這項研究，但該調查收集了48個受PHP影響的受試者的大量數據，這代表了相當大的病例係列，對未來的調查有用。

考慮到所調查疾病的不同方麵，重要的是作出一些澄清和評論。大多數患者僅在三個方麵收集了完整的數據，即診斷史、生理測量和皮下骨化的評估，這是在負責患有這種罕見疾病的受試者的基礎上采取的第一次醫療行動，也是臨床懷疑該疾病的最具體參數之一[14，22]，便於長期識別和監控。值得注意的是，分子診斷的確診率高，其重要性為參考中心所熟知，它可以提供完整的診斷定義，更具體的長期隨訪，以及充分的遺傳谘詢，以評估家族中疾病複發的風險。

相反，關於懷孕和分娩的數據是部分的，甚至是缺失的，但收集這些數據是很重要的，因為迄今為止唯一可用的數據是關於出生時的體重和長度，這在PHP-Ia和Ib之間似乎是不同的[14];這些數據可被視為指導最具體分子分析的早期診斷手柄。

雖然鈣磷代謝可能是文獻中研究最多的方麵，但一些新的方麵尚未進入正常的臨床實踐，如骨密度，其趨勢在PHP受試者中尚不完全清楚[26］．

影像學資料顯示，腎髒超聲控製主要保留於持續性高鈣尿症或特定臨床指征的患者，因為PHP與腎髒鈣化的相關性似乎小於其他疾病[14，23]，而對少數患者進行了腦部檢查，如目前所示，僅在出現神經係統表現時才進行[14］．

甲狀腺功能的數據並不總是存在的，但眾所周知，它應該從第一次診斷懷疑PHP開始測量，因為對TSH的抵抗通常代表了第一次出現的激素抵抗，在新生兒篩查中已經可以檢測到[7，26]，並應隨著時間的推移進行監測，以正確調整替代療法，並在整個生命周期中跟蹤其演變;以及對GHRH可能的耐藥性應及早發現，以便在這些受試者典型的生長軟骨過早閉合之前，通過hrGH治療獲得更好的生長增益[8，9，10，14］．

從降鈣素的研究中，有趣的數據將出現在與其耐藥性相關的患病率和症狀以及隨時間的演變方麵，有助於指示正確的調查和監測時間;另一方麵，在廣泛的PHP受試者中收集關於GnRH抵抗、神經認知障礙、糖脂代謝和血壓的數據將改善他們的管理，即使在護理過渡到成年後[13，27］．

總的來說，在廣泛應用這種常見的ippd醫療保健途徑後的新研究可以進一步闡明不同亞型之間的差異或重疊[14］．

總之，本研究的主要目的是調查國家護理途徑適應症的臨床應用。然而，由於ISPED研究小組各中心之間的深入合作，已經獲得了PHP每個特定方麵的大量臨床數據，對未來的多中心研究有用。因此，對於罕見病，創建和采用共享護理路徑不僅可以改善患者的幫助，還可以增加疾病知識。

本研究中使用和/或分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

PHP:

Pseudohypoparathyroidism

iPPSDs:

失活PTH/PTHrp信號紊亂

isp:

意大利兒科內分泌和糖尿病學會

用:

雙能源X-射線吸收測量學

曲:

定量超聲波

OGTT:

口服葡萄糖耐量試驗

智商:

智商

威:

韋氏兒童智力量表

極冰原:

韋氏成人智力量表

哦:

奧爾布賴特遺傳性骨營養不良症

研究小組Gsα蛋白功能改變引起的內分泌疾病意大利兒科內分泌和糖尿病學會(ISPED)。

沒有資金。

作者及隸屬關係

1. 意大利都靈，Regina Margherita兒童醫院-健康和科學城兒科內分泌科

   Daniele Tessaris, Elisa Bonino和Luisa de Sanctis

2. 都靈大學公共衛生和兒科係，波洛尼亞廣場94,10126，意大利都靈(TO)

   Daniele Tessaris

3. 米蘭大學聖拉斐爾醫院兒科，米蘭，意大利

   喬凡娜·韋伯和馬可·皮特亞

4. 意大利墨西拿大學兒科、婦科、微生物和生物醫學科學係

   Malgorzata Wasniewska和Domenico Corica

5. 意大利羅馬“Bambino Gesù”兒童醫院- irccs兒科大學內分泌科

   朱塞佩Scirè &丹尼洛·芬蒂尼

6. 意大利卡塔尼亞大學兒科

   曼Caruso-Nicoletti

貢獻

EB和DT收集並分析數據，撰寫稿件初稿。DT臨床隨訪患者，參與研究設計。EB和DT作為論文的第一作者，對工作的貢獻相當。DF、GS、MW、DC、GW、MP、MCN進行臨床隨訪並收集資料。LdS構思了這項研究，協調數據收集並監督起草。所有作者都閱讀並批準了最終的手稿。

相應的作者

對應到Daniele Tessaris．

倫理批準並同意參與

這項研究得到了當地倫理委員會的批準;在調查回應中，患者的數據由每位臨床醫生匿名輸入。

發表同意書

研究中所有患者的父母或法定監護人均知情同意。所有作者都有責任保證稿件中陳述的正確性。

相互競爭的利益

作者宣稱他們之間沒有利益衝突。

出版商的注意

beplay外围下载施普林格自然對出版的地圖和機構從屬關係中的管轄權主張保持中立。

代表意大利兒科內分泌學和糖尿病學會(ISPED)“Gsα蛋白功能受損引起的內分泌疾病”研究組

開放獲取本文遵循知識共享署名4.0國際許可協議，允許以任何媒介或格式使用、分享、改編、分發和複製，隻要您對原作者和來源給予適當的署名，提供知識共享許可協議的鏈接，並注明是否有更改。本文中的圖像或其他第三方材料包含在文章的創作共用許可協議中，除非在材料的信用額度中另有說明。如果材料未包含在文章的創作共用許可協議中，並且您的預期使用不被法定法規所允許或超出了允許的使用範圍，您將需要直接獲得版權所有者的許可。如欲查看本牌照的副本，請瀏覽http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/．創作共用公共領域奉獻棄權書(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)適用於本條所提供的資料，除非在資料的信用額度中另有說明。

轉載及權限