家族性矮小的定義及患病率

客觀的

為了驗證在一個橫斷麵隊列中，當測量了父母的身高和身高時，家庭矮小身材的新定義的流行。

方法

當父母雙方都在場時，我們連續登記了65個矮小的個體。當兒童身高≤−2 SDS並被納入目標身高範圍時，我們定義了“目標身高相關矮小身材”(TH-SS);當兒童身高和至少一個父母身高≤−2 SDS時，懷疑為“常染色體顯性矮小身材”(AD-SS);“體質性家族性矮小”(C-FSS)指患有TH-SS的兒童沒有任何身高≤- 2 SDS的父母。

結果

65例SS患兒中，48例身高≤−2 SDS。根據父母測量的身高，24名兒童患有TH-SS, 16名受試者患有AD-SS, 12名受試者患有C-FSS。如果我們隻考慮父母報告的身高，那麼24個TH-SS患兒中有3個，16個AD-SS患兒中有9個，12個C-FSS患兒中有10個將會丟失。

結論

我們建議新的定義來充分檢測和處理FSS病例，因為C-FSS(25%)可能不需要任何具體的調查，而相反，AD-SS(33%)應該進行遺傳評估。此外，這項研究強調，充分測量和考慮兒童和父母的身高(單獨和一起)在臨床評估每個矮小兒童是至關重要的。

矮小身材(SS)——定義為身高≤−2標準差評分(SDS)——是兒童內分泌科最常見的轉診原因[1］．

在23-37%的病例中，這些兒童有SS家族史，並且最終成年身高(盡管≤- 2 SDS)與他們的目標身高(TH)一致:這種情況被稱為家族性矮小身材(FSS)，長期以來被認為是一種正常的生長變異，通常不進行調查和治療[2，3.］．

然而，遺傳分析的快速進步和創新使科學家們能夠識別出不同的單基因缺陷導致SS，主要是常染色體顯性遺傳，當父母的身高SDS差異較大時，可能不會按照這個定義被歸為FSS。因此，一些作者認為，當至少一個親本的高度≤−2 SDS時，更適合考慮FSS [4，5，6］．

為了更好地區分不同的FSS子集及其管理，我們詳細闡述了以下FSS定義:

• “目標身高相關的矮小身材”(TH-SS)當兒童身高≤- 2 SDS，屬於TH範圍(即TH SDS±1.5)時;

• 疑似“常染色體顯性矮個子”當兒童身高和至少一個父母身高≤- 2個SDS時，應進行遺傳評估;

• “體質家庭矮小身材”(C-FSS)當患有TH-SS的孩子沒有任何父母的身高≤- 2 SDS (TH-SS不伴有AD-SS)，他們不需要進一步的調查(一旦排除了導致SS的最常見原因，並且隨著時間的推移，正常生長沒有出現任何進一步的偏轉)。

此外，如果沒有對父母的身高進行充分調查，在臨床實踐中可能無法識別相當一部分FSS病例。如果我們考慮到父母——尤其是那些被認為是身材矮小的孩子——傾向於高估他們的身高，那麼家族史可能不足以確定所有父母有SS的孩子。7，8，9，10，11］．

本研究旨在驗證FSS新定義在一組橫斷麵隊列中流行的兒童，當他們的身高和父母雙方的身高被測量。

我們連續招募了65名被轉診到“Burlo Garofolo”婦幼健康研究所內分泌科的患者，當父母都在場時。在解釋了孩子的評估需要準確的身高估計後，父母的自我報告身高被登記(報告父母身高，R-PHt)。使用Harpenden壁掛式運動計(Holtain 602VR, Crosswell, UK)記錄父母和孩子的身高到最接近0.1厘米(分別測量父母的身高M-PHt和孩子的身高CHt)，用電子秤(SECA 877, hmabburg, Germany)數字記錄孩子的體重到最接近0.1公斤。體質指數(BMI)的計算方法是體重(公斤)除以身高(米)的平方。TH的計算公式為:(父親身高+母親身高)/ 2-6(女性)和+ 6(男性)，使用Growth Calculator 3軟件，根據意大利參考圖表計算身高、體重、BMI和TH的SDS (Cacciari 2006 [12])。青春期狀態按坦納標準確定[13，14］．

所有患有SS的兒童都接受了醫學檢查，以排除營養、激素和醫源性矮個子的原因，並根據上述FSS (TH-SS;AD-SS;C-FSS)。

該研究得到了機構審查委員會(RC 33/18 Line 2)的批準。

數據以百分比、中位數和四分位差(IQRs)表示。采用Mann-Whitney秩和檢驗和雙尾Fisher精確檢驗來評估變量之間的關係。一個p-value < 0.05被認為有統計學意義。使用JMP™軟件(15.1.0版本，SAS Institute Inc.)進行統計分析。

65名以上的SS患兒，4848名患者身高≤- 2 SDS，中位年齡9.1歲(81%為青春期前)(表)1)．雖然BMI SDS低於一般人群參考(−1.1 SDS)，但營養、激素和醫源性原因已被排除。

考慮M-PHt時，TH-SS患兒24例，AD-SS患兒16例。1)．總體而言，28名兒童至少被納入兩種定義中的一種:12名兒童同時被TH-SS和AD-SS識別，12名受試者僅被TH-SS識別(因為他們的父母中沒有任何SS)並代表C-FSS, 4名兒童僅被AD-SS識別(因為他們的TH不≤2個SDS)(圖)。2）．

根據FSS定義和父母身高數據來源(R為參考，灰色;M代表被測量的，用黑色表示;TH-SS，目標身高相關的家族性矮小;AD-SS，疑似常染色體顯性家族矮個子;C-FSS，體質家族矮個子)

全尺寸圖像

根據測量的父母身高(TH-SS，目標身高相關的家庭矮小身材;AD-SS，疑似常染色體顯性家族矮個子;C-FSS，體質家族矮個子)

全尺寸圖像

TH-SS和C-FSS患兒中位身高SDS分別顯著高於無TH-SS和C-FSS患兒，而AD-SS患兒中位身高SDS低於無AD-SS患兒，差異均無統計學意義(見表)1)．

如果我們考慮R-PHt，那麼24例TH-SS患兒中有3例，16例AD-SS患兒中有9例，12例C-FSS患兒中有10例會漏診。1)．

在本研究中，我們驗證了FSS在矮小兒童中的患病率可能會根據新提出的定義有所不同:如果我們考慮“目標身高相關的矮小身材”(TH-SS)為50%，如果我們懷疑“常染色體顯性矮小身材”(AD-SS)為33%，而“體質家族性矮小身材”(C-FSS)為25%。此外，我們發現，如果臨床醫生隻依賴於報告的父母身高(56%的AD-SS, 13%的TH-SS, 83%的C-FSS)，可能會遺漏一個相關的FSS引用。

TH的計算是近50年來每個兒科醫生的標準程序[15]:由於已知90%的兒童身高在TH的1.5 SDS(約2厘線)範圍內[16]，如果估計的最終高度超出此範圍，則應考慮為變異生長模式或病理原因。當一個孩子很矮，而身高與TH一致時，這通常被認為是FSS，通常被認為是正常變體[2，3.］．

然而，TH是基於來自父母雙方的相同數量的多基因因素的假設，如果父母中的一方特別高或特別矮，TH就不能很好地預測獲得的身高，因為遺傳不僅僅是平均水平的問題，孩子將從父母一方繼承更多與身高有關的性狀[17］．在檢查FSS時，這一點至關重要:在診斷方法中，至少有一個父母的高度≤- 2 SDS(我們建議將其稱為AD-SS)應始終優先考慮;否則，常染色體顯性模式下的潛在遺傳性單基因疾病可以被忽略，並被歸類為標準變異[6］．不應忽視AD-SS的病例，因為致病基因的識別可以支持治療決策(例如，更準確地預測生長激素治療的特異性反應)，評估家庭複發風險，並使識別綜合征的其他特征[18］．在我們的隊列中，三分之一的SS患兒可被歸類為AD-SS，其中，如果隻注意TH，四分之三的患兒可能會被遺漏。

我們建議將有TH-FSS且父母沒有任何SS的孩子(TH-SS無AD-SS)視為“體質家族性矮小”(C-FSS)。在排除了最常見的導致矮小的原因，如腹腔疾病或甲狀腺疾病，並且隨著時間的推移，身材生長沒有出現任何進一步的偏移之後，這個亞組可以被認為是一個正常的變體，不值得進一步評估。

此外，我們的數據強調，(孩子和父母的)身高必須一直直接測量，以獲得可用的數據。這一程序對所有矮小的兒童都是必要的，我們的數據顯示，26%的被調查者不是真正的矮小。然而，父母總是應該被測量，因為當他們報告他們的身高時，一個錯誤的測量(甚至高於8厘米)經常被傳達。特別是，身材矮小的成年人或有這個問題的孩子的父母往往高估他們的身高，使TH不可靠[11，19］．這種高估有其臨床效果，在我們的隊列病例中，報告的而不是測量的父母身高可能會導致超過一半的AD-SS喪失。

我們建議以下工作流程來處理可疑的FSS:

1. 1.

   必須仔細測量兒童的身高，以確認SS;

2. 2.

   在考慮FSS作為病因之前，應首先排除SS最常見的原因(如乳糜瀉或甲狀腺疾病)，因為FSS始終是一種排除診斷;

3. 3.

   父母雙方都應該測量，他們的身高應該一起考慮(以計算TH)和單獨考慮(以排除父母的SS)。在實際操作中，可以確定父母SS定義的截止高度，從而減少醫學評估期間進行額外計算的需要(例如，在意大利人口中，成年人2個SDS身高對應女性150.9厘米，男性164.1厘米)[12］．

4. 4.

   如果親本中至少有一個≤−2個SDS (AD-SS)，則應進行遺傳評估，以調查導致常染色體顯性遺傳的可能SS的遺傳突變;

5. 5.

   如果孩子的身高符合TH (TH- ss)，且父母的身高都不小於- 2 SDS，我們可以將其定義為患有C-FSS，這是一種生長的標準變體，不需要進一步的具體調查。

雖然本研究是單中心的小隊列研究，但我們認為其重點在於準確定義FSS的後續管理。

需要進一步的研究來了解用新方法(例如，下一代測序或臨床外顯子組測序)能發現多少AD-SS致病基因突變的病例[4在何種情況下，通過治療(如生長激素或伏索立肽)可以恢複平均身高[20.，21］．

總之，我們建議新的定義來充分檢測和處理FSS病例，因為C-FSS可能不需要任何具體的調查，而相反，AD-SS應該進行遺傳評估。此外，這項研究強調，充分測量和考慮兒童和父母的身高(單獨和一起)在臨床評估每個SS兒童是至關重要的。

根據合理的要求，可以從通訊作者GT處獲得支持本研究結果的數據。

AD-SS:

疑似常染色體顯性矮個子

C-FSS:

憲法家庭矮個子

本:

孩子的身高

fs:

家族性身材矮小

差:

四分位範圍

M -:

測量

PHt:

父母的高度

R -:

報道

SDS:

標準偏差的分數

SS:

身材矮小

TH:

目標高度

TH-SS:

目標身高相關的矮小身材

作者感謝Martina Bradaschia對手稿的英文修改，以及Viviana Vidonis、Giada Vittori和Nicoletta Grassi的臨床支持。

這項研究沒有獲得資金支持。

作者和聯係

1. 裏雅斯特大學，裏雅斯特，意大利

   Veronica Grigoletto, Alessandro Agostino Occhipinti & Egidio Barbi

2. 婦幼保健研究所————" Burlo Garofolo "————裏雅斯特，Via dell 'Istria 65/1 34137，意大利裏雅斯特

   Maria Chiara Pellegrin, Fabio Sirchia, Egidio Barbi和Gianluca Tornese

貢獻

VG和AAO構思了這部作品，幫助獲取數據，並撰寫了第一稿;MCP、FS和EB起草了該工作並進行了實質性修訂;GT構思了工作，進行了分析，起草了論文，並進行了實質性的修改。所有作者已批準提交的版本。

相應的作者

對應到蔣祿卡Tornese．

倫理認可和同意參與

該研究獲得了機構審查委員會(RC 33/18 Line 2)的批準。患者父母提供知情同意。

同意出版

沒有必要的。

相互競爭的利益

作者無利益衝突報告，無經濟利益披露。

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