早發性敗血症風險計算:其有效性的回顧和與我們循證本地指南的比較研究

背景

根據大多數早發性敗血症(EOS)管理指南，大約10%的新生兒在出生後最初幾天接觸抗生素，隨後新生兒和兒童共病增加。文獻綜述表明EOS計算器在減少抗生素過度治療和≥34周胎齡(GA)新生兒NICU入院的有效性;然而，一些遺漏的培養陽性EOS病例也被描述過。

方法

2018年1月1日至2018年12月31日在Santa Chiara醫院(意大利比薩)新生兒科進行了單中心回顧性研究。出生體重≤1500 g的≥34周GA、34 - 36周GA且懷疑羊膜內感染的新生兒、≥34周GA且有3種EOS臨床體征或2種體征且有1種EOS危險因素的新生兒接受經驗抗生素治療。妊娠≥34周且有EOS危險因素或有EOS一項臨床指標的新生兒在出生後48-72小時內進行一係列c反應蛋白和降鈣素原測定;他們接受經驗抗生素，以防血液檢查異常和一個或多個EOS臨床體征。265例EOS風險患者符合納入標準;分為3個研究組:34 ~ 36周齡GA新生兒(n= 95, A組)，≥37周的GA新生兒(n= 170, B組)，≥34周的GA新生兒(n= 265, A + B組)。對於每一組，我們比較了基於EOS計算器的需要使用抗生素的患者數量，以及在研究期間我們使用抗生素治療的相同患者數量。組間比較采用McNemar檢驗，統計學顯著性設為p< 0.05;進行了事後功率分析以評估樣本量。

結果

32/265 (12.1%) GA≥34周的新生兒在出生後12小時內接受了抗生素治療。根據EOS計算器，55/265(20.7%)患者將接受抗生素治療，EOS發生率為2/1000活產(p< 0.0001)。

結論

與EOS計算器相比，我們的循證協議進一步減少了抗生素過度治療。未觀察到對患者的不良後果。

在大多數高收入國家，培養證實的早發性敗血症(EOS)發病率在過去幾年已下降到每1000名活產足月嬰兒0.4-0.8例;整體發病率已達每1,000名活產新生兒約1-2例[1，2］．這一結果是通過對現有證據的不斷更新而取得的[3.，4，5，6，7，8，9］．

由於EOS的發病率在過去二十年中有所下降，臨床醫生對未感染新生兒的抗生素暴露提出了擔憂:根據B組鏈球菌(GBS) EOS預防指南，大約10%的新生兒在出生後最初幾天接觸抗生素，幾乎100%的極早產兒接觸氨苄西林和氨基糖苷[10］．早期接觸抗生素與耐抗生素病原微生物的出現和腸道微生物多樣性的減少有關，這可能導致非常難以治療的感染[10］．新生兒期使用抗生素也與遲發性敗血症、壞死性小腸結腸炎、死亡率增加和兒童哮喘、肥胖、炎症性腸病、乳糜瀉和1型糖尿病等長期健康結果有關[10］．此外，給新生兒使用抗生素往往導致進入重症監護病房，減少母乳喂養，侵入性手術和增加醫院費用[11］．

基於所有這些原因，重要的是避免在產後早期給患者使用不必要的抗生素[11］．然而，對新生兒學家來說，敗血症的臨床診斷具有挑戰性，因為許多敗血症的體征是非特異性的，可在其他非感染性疾病中觀察到[7］．另一方麵，低水平菌血症(4菌落形成單位/mL或更少)、血液標本不足(少於1ml)或分娩前或分娩中母體抗生素治療可能導致陰性血培養[1，7］．據估計，培養陰性的EOS的發生率是培養確認的EOS的6 - 16倍[1］．總白細胞(WBC)計數及其子成分和血小板計數也顯示出較差的預測準確性，遺傳生物標誌物的特異性和選擇性尚未得到充分評估[7，12］．蛋白質生物標誌物具有較高的特異性和敏感性，包括c反應蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)，這是診斷膿毒症和監測抗生素治療最常用的蛋白質生物標誌物[12，13，14，15］．CRP和PCT在出生後24-48小時內均有生理性增加;這兩種標誌物的基線濃度主要受出生體重和胎齡(GA)的影響[16］．在此基礎上，人們進行了不同的嚐試，以確定PCT和CRP的適當臨界值[17，18，19］．臍血PCT和CRP也被用於EOS的診斷;不同研究的臨界值不同(PCT為0.5-2 ng/ml, CRP為1-10 mg/l) [20.］．

2005年6月後，多項研究評估了通過連續體檢監測EOS風險新生兒的安全性:這種方法減少了實驗室檢查和抗生素接觸，沒有遺漏任何EOS病例[21，22，23］．

2012年12月，Kaiser Permanente開發了EOS計算器，目的是避免抗生素過度治療[24］．EOS計算器基於一個多變量預測風險模型，該模型允許臨床醫生在產婦客觀風險因素和嬰兒臨床表現的情況下估計新生兒EOS的個體風險[24］．該模型克服了CDC算法的一些缺點，如連續變量的二分法和將孕產婦絨毛膜羊膜炎(CAM)作為開始抗生素治療的影響風險因素[24］．絕大多數關於EOS計算器的研究表明，它在減少抗生素過度治療、實驗室檢測、痛苦的程序和NICU住院方麵的有效性，增加了母子聯係和母乳喂養的機會(表1) [11，25，26，27，28，29，30.，31，32，33，34，35，36，37，38，39，40，41，42，43，44，45，46，47，48，49，50］．

我們研究的目的是比較在≥34周出生的新生兒中，基於我們當地EOS指南的抗生素的使用與計算器的建議，這些指南來自於目前的證據。

這是一項2018年1月1日至2018年12月31日在Santa Chiara醫院(意大利比薩)新生兒科進行的單中心回顧性研究。所有受試者的父母都簽署了一份書麵同意書，該研究得到了佛羅倫薩Meyer兒童醫院倫理委員會的批準。根據我們當地的指南，≥34周GA出生的新生兒被分為三類(高、中、低EOS風險)，如表所示2，並按表所示進行管理3.．

在我們機構的研究期間，≥34周孕周出生的新生兒通過入院記錄進行識別。因此，我們回顧了產婦和新生兒圖表，收集數據輸入EOS計算器。我們還收集了EOS的其他危險因素、分娩方式、產程持續時間、EOS臨床指標的存在和類型及其出現時間、相關實驗室結果、抗生素治療類型和持續時間等數據。獲取這些數據是為了驗證醫生遵守我們當地的指南，並將中高危患者正確地分為非膿毒症患者、培養陽性EOS患者和培養陰性EOS患者。因此，我們計算了本研究所研究期間培養陽性EOS和培養陰性EOS加上培養陽性EOS的發生率。研究人群中未觀察到培養陽性EOS病例;在≥34周GA的出生嬰兒中報道了4例培養陰性EOS。培養陰性EOS的4例患者均無EOS的危險因素，均為中危患者，GA≥37周，出生後12 h內有1 ~ 2個EOS臨床體征。他們均表現為在症狀出現時CRP和PCT同時升高，或在症狀出現時PCT升高緊接著CRP升高。因此，在研究期間，≥34周GA的出生嬰兒中，培養陰性EOS +培養陽性EOS的發生率為2.4/1000活產。 Thereafter, misclassified patients have been excluded from the study (Fig.1)．然後，我們將每位患者按照Kaiser Permanente網站(https://neonatalsepsiscalculator.kaiserpermanente.org)．使用EOS計算器確定每個患者的EOS風險和後續的管理建議，培養陽性EOS發生率(約0.1/1000活產);我們還根據培養陰性的EOS和培養陽性的EOS發生率(約為2/1000活產)重新計算了EOS風險和每個患者的治療建議。可能的處理建議如下:1)不培養，不使用抗生素，常規生命體征;2)不培養，不使用抗生素，每4小時檢查一次生命體征，持續24小時;3)血培養，每4 h檢查一次，持續24 h;4)強烈考慮開始使用經驗性抗生素，每NICU的生命值;5)經驗性抗生素，每NICU生命值。我們記錄了所有的管理建議，並將其分為兩類，如表所示4．

對於每個研究組，我們根據EOS計算器比較了需要使用抗生素的患者數量，以及在研究期間我們使用抗生素治療的相同患者數量。數據被收集到指定的數據庫中。因此，我們使用R Software 3.6.2版本進行統計評估;組間比較采用McNemar 's檢驗對配對的名義數據進行，統計學顯著性設為p< 0.05。進行了事後功率分析以評估樣本量。

在我們的研究期間，共有1667名出生在≥34周GA的新生兒在我們的機構通過入院記錄被識別出來。EOS風險低(1394/1667,83.6%)和符合排除標準(8/1667,0.5%)的患者被排除在研究之外。因此，共有265例(15.9%)患者符合納入標準並納入研究。研究對象EOS的人口學特征和危險因素見表5．

根據我們的指南，32/265(12.1%)新生兒在出生後12小時內開始使用抗生素;沒有人在出生後13-72小時開始使用抗生素。

將當地EOS發生率為2/1000活產的數據輸入EOS計算器後，建議如下:1)不培養，不使用抗生素，常規生命體征(168例);2)不培養，不使用抗生素，每4 h檢查一次生命體征，持續24 h(7例);3)血培養，每4 h檢查一次生命體征，持續24 h(35例);4)強烈考慮開始使用經驗性抗生素，每NICU(1例患者)的生命值;5)經驗性抗生素，每NICU生命體征(54例)。因此，根據EOS計算器，55/265(20.7%)患者在生命的前12小時內需要抗生素。與我們當地指南的差異具有統計學意義(p< 0.0001)。數據如圖所示。2．

由於在研究期間沒有觀察到培養陽性的EOS病例，我們也將相同的數據輸入EOS計算器，以盡可能低的本地EOS發生率(0.1/1000活產)。建議:1)不培養，不使用抗生素，常規生命體征(218例);2)不培養，不使用抗生素，每4小時檢查一次生命體征，持續24小時(1例);3)血培養，每4 h檢查一次生命體征，持續24 h(2例);4)強烈考慮開始使用經驗性抗生素，每NICU(40例患者)的生命值;5)經驗性抗生素，每NICU生命體征(4例)。因此，根據EOS計算器，44/265(16.6%)患者在生命的最初12小時內需要抗生素;即使在這種情況下，與我們當地指南的差異在統計上也是顯著的(p< 0.025)。

出生後6小時開始出現呼吸窘迫的EOS培養陰性足月新生兒根據我們當地的指南接受抗生素治療;當使用EOS計算器時，該患者被歸為“不確定”，EOS發生率為0.1/1000活產，不會接受抗生素治療。

在治療方麵，當EOS發生率為2/1000活產時，EOS計算器建議與我們當地指南的重疊率為88.3%(234/265例患者)，當EOS發生率為0.1/1000活產時，EOS計算器建議與我們當地指南的重疊率為90.9%(241/265例患者)。數據如圖所示。2．

因此，將納入研究的患者分為兩組進行評估:1)34-36周的GA新生兒;2)≥37周的GA新生兒。

34 ~ 36周出生嬰兒GA為95/265(35.8%)。根據我們當地的指南，26/95(27.4%)的這些新生兒在出生後12小時內開始使用抗生素。在研究期間，34-36周GA的嬰兒中未觀察到培養陽性或培養陰性EOS。在EOS計算器中輸入本地EOS發生率最低(0.1/1000活產)的數據後，34-36周GA患者的建議如下:1)不培養，不使用抗生素，常規生命體征(62例);2)不培養，不使用抗生素，每4 h檢查一次生命體征，持續24 h(0例);3)血培養，每4 h檢查一次生命體征，24 h(0例);4)強烈考慮開始使用經驗性抗生素，每NICU生命體征(29例);5)經驗性抗生素，每NICU生命體征(4例)。因此，根據EOS計算器，33/95(34.7%)34-36周GA患者在出生後12小時內需要抗生素;與我們當地的指南差異無統計學意義(p= 0.146)，盡管使用EOS計算器治療的患者比我們的方法多7例。數據如圖所示。3.．

≥37周GA的出生兒170/265(64.2%)。根據我們當地的指南，6/170(3.5%)的這些新生兒在出生後12小時內開始使用抗生素。回顧性分析血培養、CRP和PCT結果顯示，在研究期間1532例≥37周GA的出生嬰兒中，無培養陽性EOS病例，4例培養陰性EOS病例。因此，EOS的計算發病率為2.6/1000活產。在EOS計算器中輸入本地EOS發生率為2/1000活產的數據後，建議如下:1)不培養，不使用抗生素，常規生命體征(131例);2)不培養，不使用抗生素，每4 h檢查一次生命體征，持續24 h(4例);3)血培養，每4 h檢查一次生命體征，持續24 h(17例);4)強烈考慮開始使用經驗性抗生素，每NICU(0例患者)的生命值;5)經驗性抗生素，每NICU生命體征(18例)。因此，根據EOS計算器，18/170(10.6%)患者在生命最初12小時內需要抗生素; the difference with our local guidelines resulted statistically significant (p= 0.001)。數據如圖所示。4．

由於在≥37周GA的出生嬰兒中沒有觀察到培養陽性EOS的病例，我們也將相同的數據輸入EOS計算器，以盡可能低的本地EOS發生率(0.1/1000活產)。建議:1)不培養，不使用抗生素，常規生命體征(156例);2)不培養，不使用抗生素，每4小時檢查一次生命體征，持續24小時(1例);3)血培養，每4 h檢查一次生命體征，持續24 h(2例);4)強烈考慮開始使用經驗性抗生素，每NICU生命體征(11例);5)經驗性抗生素，每NICU生命體征(0例)。因此，根據EOS計算器，11/170(6.5%)患者在生命最初12小時內需要抗生素;與我們當地的指南差異無統計學意義(p= 0.131)，盡管使用EOS計算器治療的患者比我們的方法多5例。數據如圖所示。4．

對統計顯著差異的事後功率分析顯示樣本量是適當的。

新生兒EOS的早期診斷和治療決策是臨床醫生麵臨的挑戰;與此同時，抗生素耐藥性是一個日益嚴重的問題，因此應避免新生兒抗生素過度接觸。為此，我們重新審視了我們機構的抗生素管理項目，並起草了一份對有EOS風險的新生兒的管理方案。

介紹了新生兒EOS計算器，以支持臨床醫生對新生兒EOS的治療決策。大多數作者同意EOS計算器在減少抗生素過度治療方麵的有效性;然而，一些作者也報道了培養陽性EOS患者，根據EOS計算器，他們不會接受抗生素治療。在我們的研究中，根據我們當地的指南，32/265入選的GA≥34周的患者在出生後12小時內需要抗生素;基於EOS計算器，當EOS發生率為0.1/1000活產時，44/265例患者需要抗生素;當EOS發生率為2/1000活產時，55/265例患者需要抗生素。由於這兩種差異具有統計學意義，我們的方案在臨床實踐中具有優勢。

根據我們的研究，當使用EOS計算器時，觀察到一個遺漏的培養陰性EOS病例，EOS發生率為0.1/1000活產兒;然而，EOS的發生率隻包括培養陽性的EOS病例，可能低估了我們機構EOS的真實發生率。

此外，當使用EOS計算器時，所有被分類為“臨床疾病”的患者都將接受抗生素治療，無論EOS發生率如何;根據我們當地的指導方針，26/44的這些新生兒接受抗生素治療，沒有不良後果。

我們認為，我們的方案的有效性來自於包括記憶數據、臨床評估和實驗室檢查。記錄數據允許我們識別具有EOS的危險因素或可以解釋臨床表現的因素(例如妊娠糖尿病、胎糞吸入或呼吸窘迫患者的短產)的新生兒。因此，並不是所有被歸類為“臨床疾病”的新生兒都按照我們的方案接受了抗生素治療。由於培養陰性的EOS患者均不存在EOS的危險因素，因此臨床評價非常重要。臨床評估甚至是決定是否開始抗生素治療的關鍵，因為血培養可能出現假陰性，CRP和PCT檢測可能出現假陽性。然而，通過連續的CRP和PCT檢測，我們可以識別EOS患者，控製抗生素治療的療效，並決定何時停止抗生素治療。我們認為EOS計算器是一個有效的工具，以減少不必要的抗生素給新生兒，但也有一些局限性。首先，EOS的最高可能發生率是4/1000活產，因此EOS計算器不能在EOS發生率高於4/1000活產的情況下使用。其次，它的使用在生命的前12小時是有限的，但EOS可以在生命的12到72小時之間表現出來，盡管很少，在生命的前72小時連續測量CRP和PCT使我們能夠確定EOS的所有病例。第三，所有被分類為“臨床疾病”的新生兒(持續需要nCPAP/HFNC/產房外機械通氣，血流動力學不穩定需要血管活性藥物，新生兒腦病/圍產期抑鬱，需要補充O₂≥2 h維持產房外90%的氧飽和度>);我們認為，仔細考慮EOS的風險因素、記憶數據和替代診斷應進一步減少不必要的抗生素使用。四是含糊不清的患者可表現為心動過速、呼吸急促、體溫不穩或呼吸窘迫;然而，應考慮可能的EOS的其他臨床指標(行為或反應能力改變、進食困難等)。第五，應考慮進行實驗室檢查，以減少使用不必要抗生素的患者數量，尤其是在“臨床疾病”的患者中，並識別出生12 h後出現EOS的患者。此外，我們的方案納入了CAM的新定義:這種疾病現在被定義為羊水內感染或“三重I”，需要更多的臨床特征來診斷。因此，我們將患有“三I”的母親所生的新生兒與患有孤立性母親發熱的新生兒區分開來:這有助於減少接受抗生素治療的新生兒數量。

然而，即使我們的協議也有許多限製。首先，34-36周的GA新生兒接受抗生素治療的數量過高(26/95，無EOS)。因此，我們應該重新評估開始使用抗生素的臨床標準和晚期早產兒CRP和PCT的最佳分界點。出生體重≤1500克也應重新評估為開始使用抗生素的標準。第二，減少抗生素的使用是省錢。然而，實驗室檢查，尤其是PCT，是相當昂貴的。第三，我們需要進行一係列的臨床評估，以確定有EOS臨床體征的新生兒，特別是那些沒有產婦危險因素的新生兒。然而，即使應用EOS計算器也需要在生命最初12小時內進行一係列臨床評估。第四，連續采血檢測CRP和PCT;然而，第一次測量通常是在臍帶血上進行，在出生後48±4小時采血與新生兒篩查試驗相同。 The remaining measurements sometimes coincide with blood samplings for gas analysis or glycemia evaluation. Fifth, our study is retrospective. Even if the course of each patient is well documented, the classification of neonates into well-appearing, equivocal or clinically ill is partly dependent on whomever is analyzing the medical records. Sixth, we should consider an earlier interruption of antibiotics at 48 h of life in well-appearing neonates with negative laboratory exams in order to reduce both antibiotics exposure and laboratory exams. Seventh, the EOS calculator has already been validated on more than 180.000 newborns, thus we should also validate our protocol on large scale to definitively prove its superiority.

EOS計算器已被證明是新生兒EOS治療決策的有效工具，然而，通過對本地指南的循證更新，我們發現抗生素使用進一步減少。因此，有必要不斷審查建議和更新指南，以減少抗生素的使用和微生物耐藥性，從而減少相關的共病，並追求最佳的抗生素管理。

本研究中使用和分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

凸輪:

孕產婦絨毛膜羊膜炎

加拿大廣播公司:

全血計數

c反應蛋白:

c反應蛋白

EOS:

早發性膿毒症

遺傳算法:

孕齡

GBS:

B組鏈球菌

IAP:

分娩時抗菌藥物預防

NICU:

新生兒加護病房

PCT:

原降鈣素

白細胞:

白細胞

不適用。

這項研究沒有從任何公共、商業或非營利部門的資助機構獲得具體的資助。

作者指出

1. lacetta Gianluigi和Ciantelli Massimiliano是第一作者。

作者和隸屬關係

1. 意大利比薩大學聖基亞拉醫院婦幼保健部新生兒科和新生兒重症監護室

   Gianluigi Laccetta, Massimiliano Ciantelli, Cristina Tuoni, Emilio Sigali和Armando Cuttano

2. 意大利比薩，比薩大學，NINA新生兒模擬畸形研究中心

   馬西米利亞諾·西安特裏和阿曼多·卡塔諾

3. 意大利比薩大學醫學院臨床與實驗醫學係

   馬裏奧·米科利

貢獻

LG查閱文獻資料，撰寫稿件。CM為新生兒早發性敗血症的治療決策製定了我們的方案。LG收集了患者數據。CM, TC, SE, MM和CA對患者資料進行了分析和解釋，並對手稿進行了嚴格的修改。所有作者閱讀並批準了最終稿件。

相應的作者

對應到布馮Laccetta．

倫理批準和同意參與

這項研究得到了佛羅倫薩Meyer兒童醫院倫理委員會的批準，並遵照《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案進行。家長在入學時已就處理個人資料作出書麵知情同意。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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