小說SCNN1A基因剪接位點突變導致常染色體隱性假醛固酮增多症1型(PHA1)在兩名意大利患者屬於同一小鎮

簡介

假醛固酮增多症1型(PHA1)是一種罕見的遺傳性疾病，由醛固酮外周抵抗所致。其臨床譜包括新生兒鹽丟失綜合征伴低鈉血症、低氯血症、高鉀血症、代謝性酸中毒和血漿醛固酮水平升高。兩種基因不同的疾病形式，腎髒和全身，已被描述，顯示廣泛的臨床表現。編碼上皮鈉通道(ENaC)亞單位的基因突變是引起廣泛性PHA1的原因。

病人的陳述

我們在此報告兩名意大利廣泛性PHA1患者，來自西西裏島中心的同一個小鎮。第一個病人是一名男嬰，由健康的西西裏島近親父母的第一次妊娠所生。一本小說SCNN1A(鈉通道上皮亞單位α)基因突變，遺傳自雜合子父母，通過下一代測序(NGS)在純合子的孩子(後來，也在雜合子的母姑母)中確定。更詳細的家族史顯示，一名可能相關的20歲女孩，來自西西裏的同一個小鎮，患有與高鉀血症相關的新生兒鹽丟失綜合征，隨後生長和神經發育正常。第二例患者在1歲左右的時候有PHA1臨床診斷。然後，基因調查擴展到她和她的家人，發現純合子的女孩和雜合子的父母都有相同的突變。

結論

在排除腎上腺生殖係統綜合征鹽鹽損失形式後，新生兒學家應考慮對低鈉血症、高鉀血症和代謝性酸中毒的新生兒進行PHA1診斷。血漿醛固酮水平和醛固酮/腎素比值的增加，與類固醇給藥反應差相關，證實了第一例患者的診斷。準確的家族史可能是確定臨床圖像的決定性因素。考慮到患者的最佳管理、充分成長和發展，需要采用多學科方法和密切的後續評估。下一代測序(NGS)技術允許鑒定SCNN1A在兩名患者或其他雜合子家庭成員中發生基因突變，也可實現疾病的一級預防。我們的報告可能會拓寬PHA1基因和分子基礎的知識，改善其臨床特征，並為患者的治療提供有用的指征。臨床方法必須個性化，也涉及到長期生存和潛在的多器官並發症。

假醛固酮增多症1型(PHA1)是一種罕見的遺傳性疾病，其原因是對醛固酮的外周抵抗[1］．奇克和佩裏在1958年首次報道了它[2］．新生兒發病的臨床光譜包括鹽丟失、低鈉血症、低氯血症、高鉀血症、代謝性酸中毒和血漿醛固酮水平升高[3.］．兩種形式的疾病，腎髒(常染色體顯性，mim# 177735)和全身性(常染色體隱性，mim# 264350)已被描述。它們在基因上是不同的，並表現出廣泛的臨床表現。最嚴重的廣泛性PHA1是由編碼上皮鈉通道(ENaC)亞單位的基因突變引起的[3.］．(SCNN1A，鈉通道上皮亞單位α)定位於12p13，SCNN1B)中16p12.2-p12.1, gamma (SCNN1G)在16p12 [4］．21-β-羥化酶或3-β-羥基甾體脫氫酶缺乏症引起的先天性腎上腺增生(CAH)，醛固酮缺乏症引起的醛固酮少症和Bartter綜合征應作為患兒可能的鑒別診斷[5，6］．

我們在此報告兩名意大利廣泛性PHA1患者，來自西西裏島中心的同一個小鎮。我們的報告強調了新生兒學家在排除腎上腺生殖器綜合征鹽損形式後應該如何考慮其診斷。我們描述了它的快速診斷懷疑，複雜的初始管理，以及下一代測序(NGS)技術在確定患者和家族內攜帶者的遺傳譜方麵的相關作用，也考慮到疾病的一級預防。

一名男性新生兒在第一次正常妊娠期間通過自然陰道分娩分娩。父母都是健康的近親(祖父母的堂兄妹)，來自西西裏島中心的一個小鎮。出生時的人體測量指標為:體重4170克(第98百分位)，體長55厘米(第99百分位)，頭圍35.8厘米(第86百分位)。Apgar評分為10/10。他是純母乳喂養，產後臨床病程平穩。生後第3天出現間接膽紅素升高引起的黃疸，要求光療5天。出生第8天，突然出現進行性進食困難、吸吮不良、反應性低、嗜睡、心動過速和大量出汗。他被轉移到新生兒重症監護室(NICU)，在那裏有嚴重的鹽損失綜合征，伴有低鈉血症和低氯血症(分別為117和92 mEq/l)，高鉀血症(9.6 mEq/l)和代謝性酸中毒(pH 7.15, HCO)_3.⁻⁻10.8 mmol/l, BE−19.5 mmol/l)，陰離子間隙正常。尿液分析顯示pH值為5，血肌酐、尿素氮、腦、心、腹部超聲檢查均正常，未見腎上腺增生和/或腎髒、泌尿道異常。開始用氯化鈉和碳酸氫鈉靜脈補液治療，分別糾正低鈉血症和代謝性酸中毒。同時，使用醋酸氟羅德可的鬆(0.1 mg/d)和氫化可的鬆(最大劑量10 mg/m)治療²/天)也開始了。由於持續嚴重的高鉀血症，靜脈輸注胰島素和直腸，隨後口服聚苯乙烯硫酸鈉。她停止了母乳喂養，用一種特殊的低鉀配方奶粉喂養嬰兒。激素參數顯示正常腎素水平(2.1 ng/dl，正常值[n.v]。] 0.25 ~ 3.58)，醛固酮含量顯著升高(80.6 ng/dl, n. 0.37 ~ 3.1)，醛固酮/腎素比顯著升高(38.37,n. 20)， 17-OH孕酮顯著升高(> 16 ng/ml, n. 0.32 ~ 3.32)， ACTH顯著降低(2.24 ng/l, n. 5 ~ 55)，皮質醇顯著降低(7.37 μg/dl, n. 6.2 ~ 19.4)1)．此外，高尿鈉水平(436 mEq/l, n.v 54-150)和低尿鉀水平(1 mEq/l, n.v 20-80)以及親代血緣關係加強了PHA1的診斷懷疑。然後，對假醛固酮增多症相關基因進行NGS分析。的SCNN1A基因突變c.685-1G > A在純合先驗者和雜合親本中均有發現。之後,SCNN1A基因測序也在健康的母姨媽中進行，顯示出相同的雜合突變。

以下新生兒的臨床過程的特點是痱子rubra觀察到麵部(圖5)。1)，無結膜炎和/或其他眼部受累症狀。2月齡因高鈣尿、高草尿及左腎、膀胱結晶(圖1)。2)，枸櫞酸鈉與治療相關。此外，汗液試驗檢測到鈉水平增加(117 mEq/l, n.v. 15-65)。3月齡出院時，患兒總體情況良好，體重和體長生長正常，神經運動發育良好，血清電解質和激素水平控製良好(表2)1)，因為使用了醋酸氟洛可的鬆(0.1毫克/天)、氯化鈉(14 mEq/公斤/天，分6次給藥)、檸檬酸鈉(250毫克/天，分2次給藥)和聚苯乙烯硫酸鈉(330毫克/公斤/天，分2次給藥)，並暫時停止補充維生素D。

第一次病人:痱子rubra在臉上

全尺寸圖像

第一例患者腎、尿路超聲:左腎(箭頭表示最大，最大直徑約3mm)和膀胱(箭頭表示其沉積)內有小的高回聲形成，與草酸鈣晶體一致。

全尺寸圖像

該兒童目前6個月大，發育良好:體重8.1公斤(第58百分位)，體長72厘米(第98百分位)，頭圍42.5厘米(第25百分位)(根據世界衛生組織新生兒和嬰兒密切監測生長標準)[7］．他接受了多學科隨訪，仍然采用低鉀配方治療，以及口服醋酸氟洛可的鬆(0.1 mg/天)、氯化鈉(4.5 mEq/kg/天)、檸檬酸鈉(500 mg/天)和聚苯乙烯硫酸鈉(300 mg/kg/天)，激素水平和血清和尿電解質(包括鈣)得到了滿意的控製，這使他能夠重新補充維生素D(表)1)．

在詳細的家族史中，發現了一名來自西西裏同一個小鎮的可能有親屬關係的20歲女孩，她患有新生兒失鹽綜合征和高鉀血症，出生後第一年生長發育不良，隨後生長和神經發育正常。第二例患者在1歲左右的時候有PHA1臨床診斷。參照一個遙遠的和不集中的血緣係數，遺傳調查，然後延伸到進一步的先驗者和她的家庭，允許在純合子的女孩和雜合子的父母中識別相同的突變。她目前正在接受低鉀飲食、氯化鈉和離子交換樹脂治療，生活正常。

PHA1有兩種形式，腎髒和全身，遺傳差異和廣泛的臨床表現。全身性PHA1患者從新生兒期到成年期均有致死性鹽丟失和嚴重高鉀血症的風險[8］．他們中的一些人還可能有反複呼吸道感染，類似囊性纖維化[9］．多器官受累是由於鈉排泄在遠端腎元、汗腺和唾液腺以及呼吸和腸粘膜[9］．在一些患者中，靜脈注射氯化鈉和胰島素可以恢複鈉鉀平衡。可能需要離子交換樹脂，很少需要透析[9］．應密切監測血離子水平，並經常進行臨床評估[10］．皮膚損傷痱子rubra，因為汗液鈉濃度高，是一種疾病的臨床征象，我們的第一個病人[11］．也有少數受試者被描述為眼部瞼板腺腫大[12］．我們新生兒的親代血緣記憶資料限製了對PHA1全身性形式的診斷假設[13，14]，經NGS分析證實。的SCNN1A在先證者中發現的基因突變位於剪接位點，此前文獻中未報道過[15］．體外功能研究表明對編碼蛋白的結構/功能有不利影響，表明這種遺傳異常具有致病作用。在第二位可能相關的純合子患者及其雜合子父母中發現了相同的突變，從而支持了這一結論。

我們的第一個患者的臨床進展改善與激素水平的逐漸正常化相關，依賴於氯化鈉補充和類固醇治療，通過刺激礦物皮質激素受體的殘餘活性逐漸抑製皮質醇水平[16]和離子交換樹脂，對降低血清鉀有相關作用[10］．在後者的副作用中，高鈣血症和高鈣尿有報道[17］．的確，在第一個病人身上觀察到，並用檸檬酸鈉治療。此外，限製鉀的攝入可能有額外的治療效果，因為它增加了鈉通過鈉的重吸收⁺Cl⁻共轉運蛋白(NCC)，替代ENaC，在受影響受試者的遠端腎元中[8］．PHA1患者在出生後的頭兩年體重增加甚微[10］．我們的嬰兒一直表現出適當的生長速度，這也是由於特殊配方奶粉提供的熱量攝入。加鹽配方可能引起厭惡、咳嗽和嘔吐。然而，我們的寶寶對它的耐受性很好。

很少有已知的突變與係統性PHA1相關。其中大部分，包括這裏描述的，都涉及SCNN1A基因(18］．這些主要是缺失、插入或剪接突變，它們可能導致編碼蛋白(ENaC亞基)的廢棄或嚴重功能故障[1，3.，19，20.］．錯義突變和輕度疾病之間的相關性被假設。相反，在臨床症狀更嚴重的受試者中觀察到非錯義突變(缺失、插入和拚接)，在我們的第一位患者中也出現了這種關聯[9，18］．然而，由於體外功能研究的缺乏，無法精確定義特定突變對ENaC結構和功能的影響[18，21］．事實上，基因型-表型的關係到目前為止還沒有完全建立起來，也考慮到所描述的少數案例。此外，即使存在非錯義突變，隨著時間的推移，觀察到臨床改善，這可能部分解釋為氣道口徑的逐步增加。這可能也是我們的第一個病人的假設，基於在第二個病人觀察到的有利的演變。因此，其他因素(表觀遺傳、環境)可能有助於某些受試者的臨床病程不那麼嚴重[9，22，23，24］．

對於患有低鈉血症、高鉀血症和代謝性酸中毒的新生兒，在排除腎上腺生殖器綜合征的鹽鹽損失形式後，應考慮PHA1診斷。此外，如果腎功能檢查正常、陰離子間隙、尿pH值5和對速尿敏無反應，則提示為IV型腎小管酸中毒，進一步加強診斷懷疑。在受影響的受試者中，血漿醛固酮水平和醛固酮/腎素比值升高，與類固醇給藥反應不良相關，是疾病的特異性標誌。準確的家族史往往是診斷的決定性因素。治療依賴於高劑量的氯化鈉、氟化可的鬆和糖皮質激素、胰島素和離子交換樹脂。使用特殊配方來減少鉀的攝入量可能是有用的。臨床醫生必須根據電解質和激素水平逐步平衡藥物劑量。呼吸道感染必須通過密切的隨訪評估以及仔細和完整的疫苗接種計劃來預防，包括抗肺炎球菌和抗嗜血杆菌b劑量。因此，需要一個多學科團隊來優化這些患者的管理和充分的生長和發展[25］．

NGS技術可以識別SCNN1A目前患者的基因突變(純合子)，以及他們的父母和其中一人的阿姨(雜合子)。事實上，在受影響的受試者和健康攜帶者中檢測遺傳變異可能有助於提出基因型-表型相關性的新因素，並有助於提供精確的生殖谘詢，同時也有助於疾病的一級和/或二級預防[20.，26，27］．我們的報告可能會拓寬PHA1基因和分子基礎的知識，改善其臨床特征，並為患者的治療提供有用的指征。臨床方法必須是個性化的，也涉及到受影響受試者的長期生存和疾病控製不理想的兒童的潛在多器官並發症。

本研究中使用和分析的數據集可根據合理要求從通訊作者處獲得。

ACTH:

促腎上腺皮質激素

是:

基地過剩

兒童和青少年衛生與發育司:

先天性腎上腺增生

鈉:

上皮鈉通道

四:

靜脈注射

NCC:

Na⁺Cl⁻轉運蛋白

門店:

下一代測序

NICU:

新生兒加護病房

n.v.:

正常的值

PHA1:

假醛固酮增多症1型

SCNN1A：

鈉通道上皮亞單位

不適用。

這項研究沒有獲得資助。

作者和隸屬關係

1. 健康促進、婦幼保健、內科和醫療專科司" G。D’alessandro”，巴勒莫大學，巴勒莫，意大利

   Gregorio Serra, Vincenzo Antona, Maria Cristina Maggio, Vincenzo Verde & Giovanni Corsello

2. 北京兒童醫院兒科腎髒病科。Di Cristina”，意大利巴勒莫

   Maria Michela D 'Alessandro

貢獻

GC將報告概念化，進行基因評估，修改手稿，並最終批準提交的版本。GC, GS和MCM負責照顧病人。GS, VA和MCM收集臨床和遺傳數據。GS起草了手稿。MCM參與了手稿的起草。MMDA進行了腎髒邏輯評估。VV進行了儀器調查。所有作者都同意提交的最終稿件。

相應的作者

對應到格雷戈裏奧塞拉．

倫理批準和同意參與

獲得第一名患者的父母和第二名患者的書麵知情同意。該研究得到了巴勒莫大學(Palermo, Italy)母嬰係的批準。本報告中執行的所有程序都符合機構和國家研究委員會的道德標準，以及1964年《赫爾辛基宣言》及其後來的修正案，或類似的道德標準。

發表同意書

不適用。

相互競爭的利益

作者聲明他們沒有競爭利益。

出版商的注意

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