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心髒-麵部-皮膚綜合征和胃腸道缺陷:一例19p13.3缺失新生兒報告圖2 K2基因

beplay怎么下载安装體積48文章編號:65（2022）引用這篇文章

摘要

背景

心髒-麵部-皮膚綜合征(CFCS)屬於RASopathies，是一組由大鼠肉瘤/絲裂原活化蛋白激酶(RAS/MAPK)通路編碼蛋白的基因突變引起的疾病。這是一種罕見的綜合征，據報道約有300名患者。主要臨床表現為麵部畸形、生長衰竭、心髒缺損、發育遲緩、外胚層異常。四個基因的突變(主要是錯義)(BRAF，圖2 K1，圖2 K2,喀斯特)與氟利昂製冷劑有關。然而，全基因缺失/重複和染色體微缺失也有報道。具體來說，19p13.3的缺失包括圖2 K2心髒-麵部-皮膚微缺失綜合征的影響基因，其患者表現出比一般人群更嚴重的表型。

案例展示

在此，我們報告一例產前診斷為臍膨出的女性新生兒，並通過羊膜穿刺術進行進一步的基因檢查。其中，陣列比較基因組雜交(array comparative genomic hybridization, a- cgh)鑒定了一個19p13.3的微缺失，跨度為1.27 Mb，包括圖2 K2基因。出生時的臨床特征(麵部粗糙，麵部畸形，毛發稀疏易裂，皮膚血管畸形和角化過度病變，室間隔缺損和臍膨出)符合CFCS的診斷，而不考慮進一步的出生後遺傳學檢查。出院後不久，大約1個月大的時候，她因反複嘔吐而再次住進我們的新生兒重症監護室，這與肥厚性幽門狹窄(HPS)相對應，並被及時發現和治療。

結論

我們的報告支持19p13.3微缺失是一種相鄰基因綜合征，其中涉及到相鄰的基因圖2 K2可能會改變患者的表型。它強調了CFCS如何影響受試者，包括那些有19p13.3缺失的受試者，可能有相關的胃腸道缺陷(例如，臍膨出和HPS)，提供了關於19p13.3微缺失綜合征的進一步數據，並更好地描述其基因組和表型特征。這類患者複雜的臨床情況可能會因額外的、甚至是早熟的、危及生命的疾病(如HPS)而惡化。臨床醫生必須考慮、預測和/或及時治療可能的醫療和手術並發症，以減少不良後果。廣泛的診斷檢查，早期的，持續的，多學科的隨訪，以及綜合護理，對任何單個患者的縱向臨床演變都是必要的。

背景

心髒-麵部-皮膚綜合征(CFCS)屬於RASopathies，是一組由大鼠肉瘤/絲裂原活化蛋白激酶(RAS/MAPK)通路的基因編碼成分或調節因子的生殖係突變引起的疾病[1，調控細胞生長分化、增殖、遷移和凋亡的主要機製[2］．這是一種罕見的疾病，大約有300名患者。主要臨床表現包括麵部畸形、生長衰竭、心髒缺陷、發育遲緩(包括智力障礙)和外胚層異常(頭發稀疏易碎、角化過度和/或廣泛性魚鱗病樣病變)。四種基因的突變與CFCS有關:BRAF(7 q34),圖2 K1(15 q22.31),圖2 K2(19p13.3，心髒-麵部-皮膚綜合征4,OMIM #615280)，和喀斯特(12 p12.1)。它們編碼RAS蛋白(KRAS)和/或其下遊信號絲蘇氨酸激酶(BRAF, MEK1, MEK2)。它們大多是錯誤的變體。然而，全基因缺失或重複和染色體微缺失也有報道。染色體19p13.3區有港口圖2 K2基因。包括該基因在內的這類基因組帶的缺失與心麵部皮膚微缺失綜合征相關，其患者比普通人群表現出更嚴重的表型。

在此，我們報告一例產前診斷為臍膨出的女性新生兒，並通過羊膜穿刺術進行進一步的基因檢查。其中，陣列比較基因組雜交(CGH)鑒定出一個19p13.3的缺失，包括圖2 K2基因。出生時的臨床特征與CFCS的診斷相一致，而進一步的出生後基因檢查被認為是沒有必要的。出院後不久，大約出生1個月時，由於反複嘔吐，她再次住進我們的新生兒重症監護室(NICU)。隨後，還發現了肥厚性幽門狹窄並及時治療。

案例展示

一名女嬰是健康和非近親婚姻父母的第一個孩子。家族史不顯著。妊娠的標誌是妊娠期糖尿病，用胰島素治療。第一次產前超聲(US)，在妊娠14周(WG)，顯示臍膨出。然後，建議通過羊膜穿刺術進行進一步的基因研究。染色體核型分析顯示為正常女性染色體組，11p15基因組區分子分析未發現異常。相反，a- cgh (100 - 150kb分辨率，基因組組裝GRCh37.p13)發現了一個19p13.3的缺失。1.27 Mb的基因組重排在2980128 ~ 4251077的位置圖2 K2進一步的基因:TLE6，GNA11，GIPC3，TBXA2R，PIP5K1C，RAX2，ATCAY，EEF2而且CREB3L3(無花果。1)．以下的產前超聲評估顯示，除了羊水過多外，頭圍增加(+ 2標準差，SD)，但排除了其他主要畸形。一名女性新生兒在38孕時通過剖腹產分娩。出生時，人體測量數據如下:體重4040 g(>第99厘節，+ 2.82 SD)，長度50 cm(81厘節，+ 0.88 SD)，枕額圍(OFC) 36 cm(第99厘節，+ 2.23 SD)。1、5、10 min時Apgar評分分別為7、8、9分。產後因呼吸窘迫，需要無創通氣支持(持續氣道正壓給藥)，轉至我們的NICU。入院時體格檢查示頭大，額頭高而突出，眶上脊發育不全，左側發育不全導致麵部不對稱，麵部粗糙，頭發稀疏易碎，眉毛、睫毛，左側眼瞼下垂，下斜瞼裂，鼻梁寬而凹陷，鼻尖球狀，鼻前傾，中長，舌大。雙側小的、發育不良的、破碎的、後旋耳，伴增厚的螺旋和右側耳前標記完成了她的顱麵輪廓(圖。2a / b)。頸、枕部後方廣泛皮膚血管畸形，右側眉部皮膚區角化過度，雙側拇指內收，右側第2、3趾並指，第1趾寬，第4趾近端，第5趾斜向，臍膨出(圖。3.a / b / c)。輕度全局性低張，反應性差，自發運動活動和抽吸勾勒出她的神經係統特征。實驗室檢查，包括全血計數、血清電解質、肝腎功能檢查均正常。頭部超聲示小腦和身體發育不全壓部胼胝體，以及側腦室的增大。心髒超聲檢查發現2例心尖中部肌性室間隔缺損，以及輕度瓣上主動脈擴張、牛主動脈弓和未閉卵圓孔未閉．眼科評估和通過瞬態誘發耳聲發射(TEOAEs)進行聽力篩查，未發現異常。

圖1
圖1

根據DECIPHER Genome Browser (GRCh37/hg19組裝)，19p13.3區域及其基因內容概述，顯示當前患者的微缺失橫跨約1.27 Mb的基因組DNA，從2980128位到4251077位[3.］

全尺寸圖像
圖2
圖2

一個．患者正視:左側發育不全導致麵部粗糙不對稱，額頭高而突出，眶上脊發育不全，頭發稀疏易碎，眉睫毛稀疏，鼻梁寬而凹陷，鼻尖球狀，鼻前傾，人中長;b．側位:雙側小耳，發育不良，碎裂，後旋耳，螺旋增厚，右側耳前貼

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圖3
圖3

一個．頸枕後部廣泛的皮膚血管畸形;b．加合物的拇指;c．右側第2、3趾並指，第1趾寬，第4趾近端，第5趾斜端

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在出生的第二天，我們的寶寶接受了修複臍膨出的手術。隨後的術後臨床演變的特點是最初喂養困難，需要鼻胃管支持，隨後逐漸恢複，在出生約2周時實現最佳的純母乳喂養。與此同時，她短暫地(手術矯正後約24小時)需要有創機械通氣，然後完全吸氧，直到生命的第三周。臨床病程順利，無並發症，一般情況良好，1月齡時體重、體長發育正常出院。6天後，嬰兒出現反複嘔吐。因此，她被再次送入我們的NICU，在那裏腹部US很快進行。幽門肌厚度(MT) 4-5毫米，通道長度(CL) 18毫米，符合肥厚性幽門狹窄(HPS)的診斷。然後她開始靜脈補液和全腸外營養，並在3天後接受拉姆斯泰特幽門肌切開術。術後第3天開始鼻胃管喂養，逐漸增加腸內營養。術後1周出院，耐受全口喂養。 She had a normal clinical evolution, with adequate weight gain, and is included in a multidisciplinary follow-up. She currently is 2 months and 24 days old, and her anthropometric measures, according to World Health Organization growth chart for neonatal and infant close monitoring [4]，分別為:重量4960 g(第14厘格，−1.10 SD)，長度58 cm(第27厘格，-0.60 SD)和OFC 39 cm(第41厘格，−0.22 SD)。她表現出輕微的發育遲緩，伴有中軸型張力減退，四肢張力正常，古舊和骨腱反射。除背側平麵血管畸形(最大直徑0.7 × 0.5 cm)外，無其他臨床和/或儀器異常。

討論和結論

心麵部皮膚綜合征(CFCS)是一種先天性疾病，其特征為顯著的顱麵部特征、心髒缺陷(CHD，包括肺狹窄、房間隔缺損和肥厚性心肌病)、發育遲緩/智力障礙和外胚層異常(稀疏和脆弱的毛發、過度角質化的皮膚病變、廣泛性魚鱗病樣症狀)。典型的麵部畸形為高額伴雙顳狹窄、眶上脊發育不全、下斜瞼裂、鼻梁凹陷、後角耳伴突出的螺旋[5］．顱麵特征與努南綜合征相似。然而，CFCS患者通常會有更嚴重的並發症和發育遲緩/智力殘疾[6］．此外，CFCS的臨床特征與Noonan和Costello綜合征重疊，但CFCS的皮膚受累是特異性的，因此可以將其與其他raso病區別開。事實上，所有CFCS患者都會出現某種形式的皮膚病變，因此，建議進行皮膚科谘詢和隨訪。具體來說，嬰兒血管瘤在25%的病例中出現(高於其他RASopathies) [7]，在現在的病人身上也觀察到了。

19號染色體是人類DNA中基因密度最高的染色體。然而，19p13.3端帶的刪除和重複報道較少[8］．在我們的患者中發現的微缺失與之前在不同的CFCS表型患者中描述的相同區域內的其他缺失部分匹配(主要與先證者重疊)。這進一步支持了可識別的臨床圖像的證據[9，10]，盡管沒有報告的受影響受試者的胃腸道缺陷，像我們的病人一樣，被觀察到[11］．胃腸道異常在CFCS患者中屢見不鮮[12]，但很少有文獻記載臍膨出和HPS。

激活功能獲得錯義突變圖2 K2是造成氟利昂製冷劑的主要原因然而，盡管很少報道，該綜合征也與圖2 K2單倍不足，或包括該基因在內的19p13.3微缺失。在我們患者中發現的1.27 Mb重排包含，此外圖2 K2，約有30個基因，其中9個已知可致病(TLE6，GNA11，GIPC3，TBXA2R，PIP5K1C，RAX2，ATCAY，EEF2而且CREB3L3)(圖。3.)．GIPC3編碼一種蛋白質，在脊髓節和內耳敏感毛細胞中高度表達。其突變可導致常染色體隱性形式的非綜合征感音神經性耳聾[13］．此外，它在小腸和空腸中有高表達，因此它的缺失可能導致了我們所觀察到的胃腸道缺陷。TBXA2R突變與血小板相關出血有關[14］．PIP5K1C突變導致常染色體隱性致命性先天性攣縮綜合征3型[15］．RAX2在視網膜中表達，其突變與黃斑變性和錐杆營養不良相關[16］．ATCAY突變可引起常染色體隱性遺傳的開曼小腦共濟失調，而EEF2(MIM #130610)脊髓小腦共濟失調[17］．最後，雜合變異體CREB3L3(MIM #661998)與高甘油三酯血症有關[18］．我們的患者表現為小腦發育不全和輕度發育遲緩，但沒有血液學(血小板改變)、代謝(脂質譜)和眼部異常，盡管隨著時間的推移不能排除此類異常的出現。缺失區域的其他基因也可能對表型起導致作用，但很難確定它們的參與以及基因型-表型相關性[19，20.］．然而，我們的研究結果支持19p13.3微缺失是相鄰基因綜合征的證據，其中一些基因與相鄰的圖2 K2可能會改變患者的表型(例如:GIPC3與腸胃缺陷有關)[21，22］．

我們的報告強調了CFCS患者，包括那些19p13.3缺失的患者，可能有相關的胃腸道缺陷(如臍膨出和HPS)。該研究為19p13.3微缺失綜合征擴展表型提供了進一步的數據，以期更好地描述其基因組和臨床特征。我們需要更多有重疊缺失的患者來支持我們的發現，並確定相關基因的貢獻。

廣泛的診斷檢查，以及早期、持續、長期和多學科隨訪[23(用於增加急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、朗格漢斯組織細胞病和肝母細胞瘤的風險[24，25];cardiologic;神經發育;皮膚科，也用於血管畸形和血管瘤;對於這些患者，有必要進行眼科/聽診學、外科/消化內科的HPS、臍疝、肛門閉鎖和其他畸形的風險)和綜合護理。他們複雜的臨床表型可能會因額外的，甚至早期的，危及生命的情況而惡化，如HPS，就像發生在現在的患者[26，27］．臨床醫生必須考慮並及時治療可能的內科和外科並發症，目的是根據個體化的方法減少不良後果。

數據和材料的可用性

本研究中所使用和分析的數據集，可根據合理要求從通訊作者處獲得。

縮寫

aCGH:

陣列比較基因組雜交

冠心病:

先天性心髒缺陷

膚色線:

通道長度

魚:

熒光原位雜交

HPS:

肥厚性幽門狹窄

MT:

肌肉厚度

NICU:

新生兒重症監護病房

離岸金融中心:

Occipitofrontal周長

SD:

標準偏差

耳:

瞬態誘發耳聲發射

我們:

超聲

工作組:

周的妊娠

參考文獻

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下載參考

確認

不適用。

資金

這項研究沒有獲得資助。

作者信息

從屬關係

  1. 促進健康、母親和兒童保健、內科和醫學專業司" G。D 'Alessandro”，巴勒莫大學，巴勒莫，意大利

    Gregorio Serra, Sofia Felice, Vincenzo Antona, Maria Rita Di Pace, Mario Giuffrè， Ettore Piro & Giovanni Corsello

作者
  1. 格雷戈裏奧塞拉
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  2. 索非亞菲利斯
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  3. Vincenzo Antona
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  4. 瑪麗亞·麗塔·迪·佩斯
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  5. 馬裏奧Giuffre
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  6. 埃托雷•Piro
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  7. 喬凡尼Corsello
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貢獻

GC和GS概念化了報告。SF收集了臨床和基因資料，並起草了第一版的手稿。GS撰寫了最終版本的手稿，並照顧病人。VA為獲得和解釋遺傳數據做出了貢獻。MRDP進行手術評估、手術和隨訪。MG參與起草了手稿，並照顧了病人。EP進行神經和發育評估。GC對稿件進行了修改，並對提交的版本進行了最終審核。所有作者都同意提交的最終稿。

相應的作者

對應到格雷戈裏奧塞拉．

道德聲明

倫理認可和同意參與

在新生兒入院時獲得父母的書麵知情同意。這項研究得到了巴勒莫大學(意大利巴勒莫)母親和兒童係的批準。本報告中的所有程序都符合機構和國家研究委員會的倫理標準，符合1964年赫爾辛基宣言及其後來的修正，或類似的倫理標準。

同意出版

獲得出版的書麵知情同意。

相互競爭的利益

作者聲明他們之間沒有利益衝突。

額外的信息

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再版和權限

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Serra, G.， Felice, S.， Antona, V.。et al。心髒-麵部-皮膚綜合征和胃腸道缺陷:一例19p13.3缺失新生兒報告圖2 K2基因。斜體字J Pediatr48歲的65(2022)。https://doi.org/10.1186/s13052-022-01241-6

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關鍵字

  • 氟氯化碳
  • RASopathies
  • 相鄰基因綜合症
  • 全息陣列
  • Genotype-phenotype相關性
  • HPS
  • 病例報告

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ISSN: 1824 - 7288

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